2021 Fiscal Year Annual Research Report
Development and evaluation of 2',3'-bridged nucleic acid with constrained conformation of sugar and phosphate backbone
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20K15401
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
大澤 昂志 大阪大学, 薬学研究科, 助教 (00783226)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 核酸化学 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
核酸医薬はこれまで治療が難しかった疾患に対する新しい創薬モダリティ (治療手段) として社会的に注目されている。本研究では短工程で合成可能で、かつ糖部とリン酸部の配座を厳密に固定した人工核酸は今までにない実用的な核酸医薬材料になるという考えのもと、5 員環-6員環のトランス縮環骨格を利用した2′,3′-架橋型核酸を設計し、その合成を行った。
その検討の中で、当初に環化前駆体として設計したアルキルホスホン酸エステルは酸性条件、塩基性条件に対する安定性に極めて乏しく、アルキルホスホン酸が脱離したエポキシドが得られるなど望みの環化体を得る条件を確立することができなかった。そこで、リン酸エステル構造を持たない1,4-ジオキサン環で5 員環-6員環のトランス縮環骨格を構築する方針に変更した。そこで、2′位にヒドロキシ基、3′位にプロパルギルエーテルやアリルエーテル構造を有する核酸二量体を種々合成し、1,4-ジオキサン環形成反応の検討を行った。その結果、3′-プロパルギルエーテル体を金触媒で処理した条件でのみ環化した生成物を得ることに成功した。しかし、本反応では6-exo環化が進行した望みの環化体だけでなく、7-endo環化体も得られ、その生成比は約1:2で7-endo環化が優先して進行することが明らかになった。本研究期間内に2′,3′-架橋型核酸を導入したオリゴ核酸の合成、機能評価を実施することはできなかったが、糖部2′位と3′位の間で架橋した5員環-6員環トランス縮環骨格を有する人工核酸を合成できた本研究の成果は世界初のものである。
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