Analysis of the regulatory mechanism of fetal hemoglobin by histone methyltransferase G9a

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20K15451
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 38030:Applied biochemistry-related
• Research Institution: Tokyo University of Pharmacy and Life Science
• Principal Investigator: Takase Shohei 東京薬科大学, 生命科学部, 研究員 (60827400)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: エピジェネティクス / ケミカルバイオロジー / ヒストンメチル化酵素G9a / 阻害剤 / 鎌状赤血球症 / グロビンスイッチング制御機構 / HUDEP-2

Outline of Final Research Achievements

The therapeutic strategy for sickle cell disease is induction of fetal globin reactivation. This study focused on histone methyltransferase G9a and aimed to elucidate the entire mechanism of its reactivation. In vivo analysis of the developed G9a inhibitor showed that reactivation of fetal globin was observed after 1 week of continuous administration, and no significant abnormality was observed even after 4 weeks. The relationship between G9a and the major transcriptional repressors in this reactivation control mechanism was also evaluated, suggesting that G9a regulates recruitment to the globin locus while not contributing to the expression level of the transcription factor. In addition, RNA-seq analysis revealed that BGLT3 expression is involved in the reactivation mechanism by G9a inhibition.

Free Research Field

ケミカルバイオロジー

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

胎児型グロビン遺伝子の再活性化剤として現在までに認可されている鎌状赤血球症の治療薬はヒドロキシアウレアのみである。しかし、この治療薬においても詳細な再活性化メカニズムがわかっていない。本研究成果は、鎌状赤血球症治療薬としてのG9a阻害剤の有用性を示し、この制御機構におけるエピジェネティクス制御因子G9aがどのように関与するのか、その一端を解明することができた。したがって、本成果は鎌状赤血球症における新たな治療薬開発の一助となり、今後の人類の健康に貢献するものである。