Inhibition mechanism of IACS-010759 on mitochondrial respiratory complex I, a potent inhibitor of hypoxic tumor cells

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20K15457
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 38040:Bioorganic chemistry-related
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: Masuya Takahrio 京都大学, 農学研究科, 助教 (80803775)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: ミトコンドリア / 呼吸鎖複合体-I / 抗がん剤分子 / 低酸素誘導因子 / 光親和性標識 / ケミカルバイオロジー

Outline of Final Research Achievements

The small molecule IACS-010759 (IACS), found as an anti-cancer drug seed of hypoxic tumor cells, interferes with the functions of NADH-quinone oxidoreductase (complex I) in the mitochondrial respiratory chain. In this study, we investigated the detailed mechanism of action of IACS.
We synthesized IACS and examined its effect on bovine mitochondrial complex I. We found that inhibition by IACS of reverse electron transfer is more efficient than that of the forward reaction, contrary to the other complex I inhibitors. Furthermore, we synthesized a photoreactive IACS probe and examined the labeling site on complex I. The labeling site differed from that of known complex I inhibitors.

Free Research Field

農芸化学・生物有機化学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

複合体-Iは電子伝達系の初発酵素として機能する重要な呼吸鎖酵素であり、基質の酸化還元反応に共役してATP合成（酸化的リン酸化）に必須のプロトン駆動力を形成する。複合体-I阻害剤としてロテノンやピエリシジンなどが知られているが、これら既知阻害剤は培養細胞レベルで高い抗腫瘍活性を示すものの、通常細胞に対しても顕著な毒性を示す。一方、IACSは複合体-I阻害剤であるにも関わらず腫瘍細胞選択的に細胞毒性を示すため、新しいタイプの阻害剤である可能性が高い。本化合物の作用機構を明らかにすることは、複合体-Iの基礎研究の進展に貢献するだけでなく、抗がん剤分子の設計戦略に資するところも大きい。