触媒的にRNAを分解する低分子医薬の開発

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K15458
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 黒原 崇 大阪大学, 産業科学研究所, 特任助教(常勤) (90865776)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: RNA / 有機化学 / 触媒 / ケミカルバイオロジー / ncRNA / 創薬

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、RNAの機能制御を低分子化合物にて実現することを目的としている。
従来の医薬品の多くが、生体内にあるタンパク質を標的とするものであり、この標的タンパク数の減少が創薬の課題となってる。今後はタンパク質以外の生体分子を標的とした創薬技術の開発が求められている。特にRNAは標的として興味深い生体分子であり、mRNAを標的とすることでタンパク質の発現を制御でき、またヒトゲノム解析で見出された非コードRNA（ncRNA）を標的とできれば、これらの機能解明と創薬標的としての可能性を探ることができる。これらRNAの機能を阻害する技術として、RNA鎖によるRNA干渉法が代表的であるが、干渉RNA鎖が高分子であるがために、製造コストや化学的・生物学的安定性が医薬品への応用に問題となる。そこで研究費受給者は、低分子化合物でRNAを触媒的に分解し、生体機能を制御する技術の開発を提案した。
本研究を達成するためには、まずデザイン合成した分子が触媒的にRNAを分解できるかどうかの機能を検証する評価系の構築が必須である。初年度は、RNAのモデルとなる分子の合成と評価条件（実験装置・器具）の設定を行い、これと並行して数種類の触媒候補分子の設計と合成を行った。RNAモデル分子として、分解されることで光的な変化を示す化合物を合成することができ、これを用い合成した数種の触媒候補分子の活性を評価した。その結果、RNAモデル分子を分解する分子を見出すことができた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本年度の研究成果は、RNA分解の評価系の立ち上げが完了したことと、モデルRNA分子を分解する分子を見出すことができたことである。RNAモデル分子の合成は技術的に困難であり、これを比較的安定に調製できるようになったことは本研究を大きく加速するものである。さらに、すでに活性化合物を見つけることにも成功していることから、研究はおおむね順調に進行していると判断する。

Strategy for Future Research Activity

次年度以降は、RNA分解触媒のデザイン・合成・活性評価のサイクルを継続し、基礎データを蓄えつつ、より高活性な化合物の探索を行う。現在はモデルRNA分子を用いているが、最終的には長鎖RNAや細胞を利用することで、より生体での応用が期待できる有用な分子を探索する。