2020 Fiscal Year Research-status Report
HER2阻害薬による抗がん作用と心機能低下作用の統合数理解析
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20K15782
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| Research Institution | Toho University |
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Principal Investigator |
間木 重行 東邦大学, 医学部, 助教 (90708546)
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2020-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | がん治療関連心筋障害 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
乳がんに対する分子標的抗がん薬である抗HER2抗体トラスツズマブ(TRZ)には、心機能低下および心不全を引き起こす副作用が知られている。メカニズムとして心筋細胞のHER2シグナルへの影響が考えられているが、がん細胞で過剰発現したHER2のホモ二量体に特異的に作用するTRZが、心筋細胞の生理的なHER2シグナルに及ぼす影響は不明であり、学術的問いとして残されている。本研究は、細胞内コンテクストの異なるHER2陽性乳がん細胞および心筋細胞のHER2シグナルを再現可能な数理モデルを構築し、両者を比較することでTRZによる心機能低下に寄与する分子反応を明らかにすることを目的とする。
令和2年度は、乳がん細胞および心筋細胞におけるシグナル伝達モデル構築のためのデータ取得を行った。サブタイプの異なる乳がん細胞およびヒトiPS細胞由来心筋細胞において、TRZおよびHER2シグナルを活性化するリガンドであるニューレグリン（NRG）がHER2下流のリン酸化シグナル伝達に与える影響を評価した。心筋細胞にNRG刺激を行った際のリン酸化シグナルの活性化は持続的であり、HER2高発現の乳がん細胞よりもHER2低発現の乳がん細胞と類似していた。TRZは心筋細胞におけるNRG依存的リン酸化シグナルを部分的に抑制し、HER4のリン酸化に対しての阻害効果が最も強く見られた。一方で、TRZ単剤処理では逆にHER2のリン酸化や下流の転写因子の発現上昇を誘導する結果が得られた。
続いて、NRGおよびTRZが心筋細胞の拍動に与える影響を評価した。一週間以上の投与によってTRZは心筋細胞の収縮力を低下させ、NRGは増強させたが、逆に48時間以内ではTRZは心筋細胞の収縮力を増強する結果が得られた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の計画通りデータの取得が行えているため。
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| Strategy for Future Research Activity |
今年度は、取得したシグナル伝達および表現型のデータを再現可能な数理モデルを構築し、シグナル伝達の活性変化パタンを再現可能なパラメタの探索を行う。得られた数理モデルが各種HER2シグナル阻害剤の影響を再現可能か検証し、モデルの信頼性を確認する。再現できなかった場合、モデルを再度改変してパラメタ探索からやり直す。最後に、再現が出来たモデルの感度解析・摂動解析を行い、乳がん細胞の増殖抑制および心筋細胞の機能に重要な反応を推定する。モデルを解析した結果、鍵となる分子・分子反応が同定できた際は、過剰発現やノックダウン、特異的な阻害薬等を用いた検証実験を行い、HER2阻害薬による治療で心機能低下を回避するための知見を取得する。
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| Causes of Carryover |
新型コロナウイルスの流行により当初想定していたよりも実験量が減少し、参加学会がオンライン開催となったため。次年度は実験用試薬の購入、成果発表のための学会参加費用、論文作成費として使用する予定である。
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