2022 Fiscal Year Annual Research Report
Development of novel cholesterol synthesis modulators that alter stability of cholesterol-biosynthetic enzymes
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20K15949
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| Research Institution | Ochanomizu University |
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Principal Investigator |
大金 賢司 お茶の水女子大学, 基幹研究院, 講師 (30771092)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | コレステロール / タンパク質の安定性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、コレステロール合成経路上の酵素squalene monooxygenase (SM)に関して、その安定性を変化させる化合物の探索を進めるとともに、SMの安定性変化という現象の薬剤スクリーニングへの応用可能性について調べている。
オキシステロール誘導体によるSMの安定性低下という現象については、N末端制御ドメインの分解を評価する実験系の再調整を進め、構造活性相関情報の取得を行なった。
SM触媒ドメインが細胞内においてSM阻害剤により安定化される現象については、SM阻害剤の誘導体群を用いることで、触媒ドメインの安定化作用と細胞内での機能的な阻害作用の間に相関関係があることを確認した。その中で、機能を指標とした評価よりも安定化を指標とした評価では、より低濃度でSM阻害剤を検出できる可能性が見えてきた。また、SM阻害はヒトにおいてはコレステロール低下作用や抗がん作用が期待されるが、真菌のSM(Erg1)阻害は抗真菌剤としての用途がある。安定性を指標としたスクリーニングが真菌SMにも適応可能か検証を行った。現時点では、培養細胞に発現させた真菌SMでは安定化作用が検出できておらず、細胞内での安定化という現象が個々の酵素の本質的な安定性に強く依存していることが考えられた。これは細胞内でのリガンドによる標的タンパク質の安定化というものがどのような酵素やタンパク質に対しても適用可能なリガンドスクリーニング手法ではないということを示唆しているが、ヒトSMに対しては適用可能であること、感度よくリガンドを検出できることは今後有用な知見であると考えている。
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