2020 Fiscal Year Research-status Report
ヒストン脱アセチル化酵素に対するアロステリック型タンパク質間相互作用阻害薬の解析
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20K15959
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| Research Institution | Kyoto Prefectural University of Medicine |
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Principal Investigator |
鈴木 美紀 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (00628753)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | エピジェネティクス / HDAC / アロステリック作用 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまでに我々は、乳癌細胞に対して強い増殖阻害活性を示すHDAC阻害薬を見出しており、本研究では、このHDAC阻害薬の作用メカニズム解析を行っている。見出したHDAC阻害薬は、induced-fit作用を示すことから、「induced-fit作用 (アロステリック作用) によって誘起されるHDACの構造変化が、HDACと転写因子との相互作用阻害を引き起こし、それに伴って遺伝子発現が変化する」との仮説を立て、その検証を目的に研究を展開している。本年度は、研究実施計画に記載した通り、このinduced-fit型HDAC阻害薬による、HDACと転写因子との相互作用阻害が、遺伝子発現・癌細胞増殖に与える影響について検証した。
まず、細胞周期・細胞増殖関連遺伝子のmRNA発現量変化、関連タンパク質のリン酸化などの化学修飾・細胞内安定性の変化等について解析した。その結果、当阻害薬が示す細胞増殖阻害に関与すると考えられる、大筋の作用メカニズムを特定した。続いて、このメカニズムを制御し、かつ、当阻害薬によってHDACとの相互作用が阻害されることが想定されるいくつかの転写因子と、それに関与する遺伝子について解析した。その結果、当阻害薬によって、発現が大きく変化する遺伝子を特定できた。
このように、当阻害薬によって、HDACとの相互作用が阻害される転写因子とその標的遺伝子、さらに、その下流で作用するメカニズムの大筋を特定することに成功し、当阻害薬が示す乳癌細胞増殖阻害機構の一連のメカニズムを明らかにできた。また、この転写因子とHDACとの相互作用が、乳癌細胞増殖を強力に制御しているという知見は、これまでのところ報告されておらず、大きな研究実績を得たと考えている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
上述のように、当HDAC阻害薬が乳癌細胞において誘導する作用メカニズムの大筋を明らかにできたため、研究は順調に進んだと考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
研究を進めていく上で着目する因子、およびその下流で作用するメカニズムの大筋を特定できた。そのため、実験計画自体には大幅な変更は無く、今後、当初の研究計画通りに進めていきたいと考えている。
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