ヒストン脱アセチル化酵素に対するアロステリック型タンパク質間相互作用阻害薬の解析

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K15959
• Research Institution: Kyoto Prefectural University of Medicine
• Principal Investigator: 鈴木 美紀 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (00628753)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: エピジェネティクス / HDAC / アロステリック作用

Outline of Annual Research Achievements

乳がん細胞に対して強い増殖阻害活性を示す新規のHDAC阻害薬が見出されたことから、本研究では、この新規のHDAC阻害薬の作用メカニズムの解析を行っている。これまでの研究により、このHDAC阻害薬は、induced-fit作用 (アロステリック作用) を有することが示唆されており、我々は、「induced-fit作用によって誘起されるHDACの構造変化が、HDACと転写因子の相互作用阻害を引き起こすことで、HDACと転写因子の両方に影響を与え、その結果、強い細胞増殖阻害に至る」との仮説をたて、検証を行っている。昨年度、当該阻害薬によってHDACとの相互作用が阻害される転写因子、及び、誘導されるストレス応答経路を特定することができた。本年度は、これらの知見をもとに、当該阻害薬のinduced-fit作用をさらに解析することにした。
具体的には、研究実施計画書に記載した通り、one-step型HDAC阻害薬と上記転写因子の活性阻害薬の両方を細胞に投与した場合に、当該HDAC阻害薬（induced-fit型）と同様のストレス応答経路が誘導されるかどうかを検証した。この検証では、予想に反し別の経路が誘導されたのであるが、この事実について、我々は、このone-step型HDAC阻害薬が、slow-bindingに標的HDACに作用するために、十分なHDAC阻害に至る前に、転写因子の活性阻害効果のみが顕著にあらわれてしまっているためではないかと推測している。そこで、実験系を再検討し、one-step型HDAC阻害薬がHDACを阻害した後に、転写因子活性阻害薬を投与するようにして、再度、解析を進めているところである。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

新規HDAC阻害薬によって影響を受ける転写因子、及び誘導されるストレス応答経路を特定するなど、当確阻害薬が乳癌細胞に与える影響の大筋は明らかにできている。一方で、前述の通り、当該HDAC阻害薬（induced-fit型）の作用メカニズムを特定し得るデータの取得に遅れがある。そのため、研究はやや遅れていると考えている。

Strategy for Future Research Activity

研究を進めていく上で着目する因子、およびその下流で作用するメカニズムの大筋は特定できているため、実験計画自体には大幅な変更は無く、今後当初の予定通りに進めていきたいと考えている。