2022 Fiscal Year Annual Research Report
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20K15968
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| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
六車 共平 国立研究開発法人理化学研究所, 開拓研究本部, 基礎科学特別研究員 (60753621)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | ルテニウム / ペプチド / 触媒 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
遷移金属触媒の多くは生体内で不安定であるが、ヒト血清アルブミン（HSA）と複合体を形成させることで安定化し、生体内でも利用できるようになる。これにより、反応基質(プロドラッグ)を生体内で活性本体へと変換する戦略に基づいた疾患治療を行うことができる。このような場合、「触媒活性OFF」の状態で標的部位に送達し、標的部位において選択的に「触媒活性ON」となる触媒を利用することで、副作用が抑えられるため理想的である。
本研究では、がん治療への応用を指向したルテニウム触媒の活性制御機構の開発を目的とし研究を行った。当初は、親和性ペプチドを遷移金属触媒のリガンドとして利用し、ペプチドが標的に結合した時に活性がONとなる設計であったが、研究途中にルテニウム触媒がHSAと複合体を形成することにより、瞬間的な触媒活性は低下するものの触媒としての安定性が向上することを見出した。この複合体は触媒活性OFFの状態であり、ポケットから放出される機構を組み込むことで、触媒活性のスイッチ機構が実現すると期待できるものであった。そこで、標的分子に結合した時に触媒活性がONとなる設計として、親和性ペプチドとルテニウム触媒の架橋体（合計９種類）を10段階の反応により合成した。表面プラズモン共鳴法により架橋体の親和性を評価したところ、HSAおよび標的分子に対して良好な結合能を示した。また、ペプチド触媒架橋体はHSAに結合することで触媒活性が低下したが、 ペプチドが結合する標的分子の存在下において、その触媒活性が回復した。８種類の反応基質に対する触媒活性を評価したところ、触媒活性の上がり幅は異なるものの、最大で4倍程度触媒活性を向上する結果が得られた。本研究は、金属触媒を用いたがん治療戦略の基盤となる触媒活性制御機構を開発することに成功した。
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