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2022 Fiscal Year Research-status Report

転写活性化因子MRTFによるシナプス―核間情報交換を介した遺伝子発現制御系の解析

Research Project

Project/Area Number 20K15989
Research InstitutionUniversity of Toyama

Principal Investigator

伊原 大輔  富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 助教 (20804561)

Project Period (FY) 2020-04-01 – 2024-03-31
Keywords遺伝子発現 / シナプス / 転写因子 / SRF / MRTF / MKL
Outline of Annual Research Achievements

転写因子を介した最初期遺伝子群(IEGs; immediate-early genes)の発現は、神経可塑性の基礎過程として重要である。転写因子SRFは、脳形成と機能に重要であり、そのコファクターの1つがMRTFである。MRTFは脳に高発現しているが、遺伝子発現におけるMRTFの機能については未解明な点が多い。
申請者らは最近、MRTFファミリーの1つ・MRTFBがシナプス可塑性関連遺伝子の1つArcのエンハンサー活性化に関わることを報告した。さらに最近、神経細胞のシナプス活性化が、MRTFBの核移行を引き起こすことを発見した。つまり“MRTF-SRF経路”は、記憶・学習に重要な“シナプスから核へ”の情報伝達を担う新規の経路であると強く示唆される。
本研究では、様々な阻害剤を用い、シナプス活性化によるMRTFBの一過的な核移行が神経活動やRhoシグナリングに依存していることを明らかにした。遺伝子発現について、シナプス活性化によるIEGの1つ・junB遺伝子の発現誘導は、NMDA受容体、L型電位依存性Ca2+チャネルの阻害剤により抑制された。また免疫染色の結果、ポストシナプスのマーカーPSD95とMRTFBの共局在性が低下することを確認した。また予備的ではあるが、核移行に関与するドメインを欠損させたMRTFBの過剰発現により、シナプス活性化によるSRF介在性の転写活性化は減弱した。さらにChIP-Seq解析の結果、シナプス活性化によりMRTFBの集積が増加する遺伝子が複数判明した。
このように、MRTFBの核移行とSRF介在性の遺伝子発現にはほぼ整合性があり、新規の“シナプスから核へ”のシグナリング機構“MRTF-SRF経路”が実証されつつある。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

研究実績の概要の欄で述べた通り、シナプス活性化によるMRTFBの一過的な核移行とSRF介在性の転写活性化様式はほぼ整合性のある結果であった。また、免疫染色にてMRTFBのポストシナプスへの局在性についても検証できた。さらにChIP-Seqによる網羅的な解析の結果、シナプス活性化によりMRTFBの集積が増加する遺伝子を同定できた。以上の点から、本年度の研究の達成度はおおむね順調に進展している、と判断した。

Strategy for Future Research Activity

ChIPシークエンスの結果、シナプス活性化によりMRTFBの集積が増加すると判明した遺伝子を対象に、MRTFB核移行を阻害するCCG-1423を併用した際の発現変化について、定量的PCRによる検証を行う。

Causes of Carryover

本年度の分子生物学的実験を行うにあたり、すでに購入していた消耗品を使用したため。

Remarks

富山大学薬学部分子神経生物学研究室ホームページ
http://www.pha.u-toyama.ac.jp/bioche1/index-j.html

  • Research Products

    (8 results)

All 2023 2022

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 1 results) Presentation (6 results)

  • [Journal Article] SRF and SRF Cofactor mRNA Expression Is Differentially Regulated by BDNF Stimulation in Cortical Neurons2023

    • Author(s)
      Ihara Daisuke、Miyata Tomoaki、Fukuchi Mamoru、Tsuda Masaaki、Tabuchi Akiko
    • Journal Title

      Biological and Pharmaceutical Bulletin

      Volume: 46 Pages: 636~639

    • DOI

      10.1248/bpb.b22-00825

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] SRF in Neurochemistry: Overview of Recent Advances in Research on the Nervous System2022

    • Author(s)
      Tabuchi Akiko、Ihara Daisuke
    • Journal Title

      Neurochemical Research

      Volume: 47 Pages: 2545~2557

    • DOI

      10.1007/s11064-022-03632-x

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] シナプスに存在する転写コアクチベーターMRTFBの神経活動依存的な核移行と遺伝子発現制御系に関する解析2022

    • Author(s)
      伊原大輔, 田邉広樹, 今西詩織, 和泉勇輝, 小坂彩, 佐野友香里, 阪上洋行, 田渕明子
    • Organizer
      日本生化学会北陸支部 第40回大会
  • [Presentation] BDNFによるSRFコアクチベーターMRTFBのリン酸化に関する研究2022

    • Author(s)
      榊原信太郎, 伊原大輔, 田渕明子
    • Organizer
      日本生化学会北陸支部 第40回大会
  • [Presentation] シナプス活性化によるSRFコアクチベーターMRTFAのリン酸化に関する研究2022

    • Author(s)
      中島朋美, 伊原大輔, 田渕明子
    • Organizer
      日本生化学会北陸支部 第40回大会
  • [Presentation] ポストシナプスに局在するMRTFBは神経活動依存的に核移行しSRF標的遺伝子の発現を制御する2022

    • Author(s)
      伊原大輔, 田邉広樹, 今西詩織, 小坂彩, 佐野友香里, 阪上洋行, 田渕明子
    • Organizer
      NEURO2022
  • [Presentation] 転写活性化因子MRTFBは細胞内Ca2+シグナリング依存的に核移行しSRF標的遺伝子の発現を制御する2022

    • Author(s)
      伊原大輔, 田邉広樹, 今西詩織, 是沢由樹, 小坂彩, 佐野友香里, 阪上洋行, 田渕明子
    • Organizer
      日本薬学会北陸支部第134回例会
  • [Presentation] MRTFBのリン酸化を介した脳由来神経栄養因子BDNFによるSRF依存性遺伝子発現機構の解明2022

    • Author(s)
      榊原信太郎, 伊原大輔, 田渕明子
    • Organizer
      日本薬学会北陸支部第134回例会

URL: 

Published: 2023-12-25  

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