Involvement of hippocampal zinc ion in the enhancement of emotional memory

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K15996
• Research Institution: University of Shizuoka
• Principal Investigator: 鈴木 美希 静岡県立大学, 薬学部, 助教 (00740200)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 情動 / 記憶 / 海馬 / 亜鉛イオン / ノルアドレナリン / グルココルチコイド

Outline of Annual Research Achievements

恐怖などの情動体験は記憶され強く残る。しかし、心的外傷後ストレス障害（PTSD）の発症機構をはじめ、過度に恐怖記憶が形成される機構には、不明点が多く、根本治療薬も存在しない。そこで、本研究では、情動体験時に分泌されるグルココルチコイドやノルアドレナリンによる海馬細胞内外の亜鉛イオン動態の変化に着目し、情動記憶の形成機構を検討した。
昨年度、ストレスの影響を受けやすい部位とされる海馬のCA1領域において、アドレナリンβ受容体活性化条件でグルココルチコイドは、記憶の分子メカニズムである長期増強LTPを増大すること、その増大には海馬細胞外から細胞内への亜鉛イオン流入が関与することが示された。本年度は、海馬へ情報が入力される主要な領域である歯状回において解析を行った。海馬歯状回領域の神経伝達効率の指標である興奮性シナプス後電位（fEPSP）は、アドレナリンβ受容体の活性化により増大し、海馬CA1領域と比較し、ノルアドレナリンに対する反応性が高いことが示唆された。しかしこの増大は、細胞外亜鉛キレーターにより減弱せず、細胞外亜鉛イオンの直接的な関与は見られなかった。また、歯状回のLTPは、グルココルチコイドにより減弱したが、その減弱にはCA1より高濃度のグルココルチコイドが必要であった。グルココルチコイドによる歯状回LTPの減弱には、海馬細胞外から細胞内への亜鉛イオン流入が関与することが示された。さらに、アドレナリンβ受容体活性化条件において、グルココルチコイドによる歯状回LTPの抑制は回避されたが、海馬CA1領域とは異なり、増強されることはなかった。したがって、海馬CA1領域と比較し、歯状回のLTPはグルココルチコイドによる抑制を受けにくいこと、アドレナリンβ受容体活性化条件においてもグルココルチコイドにより増強されないことが示唆された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

情動記憶の形成機構を明らかにするため、海馬へ情報が入力される主要な領域である歯状回や、最終的に主に情報が出力されるCA1に着目し、ノルアドレナリンやグルココルチコイドによる海馬亜鉛イオンを介したLTPへの作用を明らかにした。海馬の領域に応じて、ノルアドレナリンやグルココルチコイドを介した亜鉛動態の変化に伴うLTPの制御機構は異なり、それらシナプスの可塑的な変化が統合され、情動記憶の形成やその破綻に伴うPTSDの発症に繋がる可能性がある。海馬歯状回やCA1領域におけるLTPが、どのように連携し、情動記憶形成に作用するのか明らかではないため、海馬CA1領域のLTPに対する海馬歯状回でのアドレナリンβ受容体活性化の影響を解析中である。また、PTSDモデルラットを用いた検討も始めており、おおむね順調に進展していると考えられる。

Strategy for Future Research Activity

海馬の特にCA1領域において、アドレナリンβ受容体活性化によりグルココルチコイドは細胞外から細胞内へ亜鉛イオンを流入させ、海馬細胞内での亜鉛の利用を亢進させ、LTPを増大させると考えられる知見が得られている。海馬の歯状回では、アドレナリンβ受容体活性化により神経伝達効率が顕著に増大する。それらの詳細を明らかにするために、海馬歯状回のアドレナリンβ受容体活性化が、CA1領域の亜鉛利用亢進によるLTPの増大に関与するのか、検討する。また、最終年度の計画に従い、PTSD発症モデルとされるSPSストレスをラットに負荷する。海馬の亜鉛イオン制御を介したシナプス可塑性の増大は、PTSD発症により変化するのか解析する。