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2021 Fiscal Year Research-status Report

機械刺激受容によるマクロファージ機能制御とプリン作動性シグナルの役割の検討

Research Project

Project/Area Number 20K16010
Research InstitutionTakasaki University of Health and Welfare

Principal Investigator

伊藤 政明  高崎健康福祉大学, 薬学部, 講師 (30438759)

Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
Keywords機械的刺激 / マクロファージ / プリン作動性シグナル
Outline of Annual Research Achievements

マウス由来培養マクロファージ細胞(RAW264.7細胞)をシリコンチャンバーに播種し、進展装置を用いて機械的刺激を負荷した。機械的進展刺激により、細胞外ATP濃度が10分をピークとして一過性にかつ進展強度に依存的に上昇した。また、低張液による浸透圧刺激においても、顕著な細胞外ATP濃度の上昇が確認された。このようにマクロファージのような免疫細胞においても進展刺激や浸透圧刺激が細胞外ヌクレオチドの上昇をもたらすことが確認された。機械的進展刺激の負荷は、マクロファージ細胞においてIL-1β, IL-6, COX-2 およびmonocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1)といった炎症性サイトカイン・ケモカインの遺伝子発現レベルを増加させた。これらの遺伝子発現が進展刺激に伴い上昇する細胞外ヌクレオチドによる作用かどうかを検討するためにstretch-activated channel阻害剤のGd3+を処理したところ、IL-1β, IL-6, COX-2の発現上昇は抑制されたが、MCP-1の発現上昇は維持されていた。また、ヌクレオチド分解酵素のApyrase処理により細胞外ヌクレオチドを消去しても、MCP-1の遺伝子の発現上昇は維持されていた。
このことから、進展刺激によるマクロファージ細胞の遺伝子発現変動において、Gd3+感受性チャネルや細胞外ヌクレオチド以外のメカニズムが存在し、特にMCP-1の発現調節にはその寄与が大きい可能性が示唆された。機械刺激を受容するタンパク質は複数知られているが、マクロファージの進展刺激を受容する責任受容体についてはまだ明らかにできていない。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

マクロファージ細胞への機械的進展刺激や浸透圧変化の負荷により、細胞外ヌクレオチド濃度の増加が認められ、炎症性サイトカイン・ケモカインの遺伝子発現レベルの変動が認められたことから、機械的刺激によりマクロファージ機能が変化する可能性が見出された。しかしながら、遺伝子発現レベルの増加が認められた因子については、実際のタンパクレベルでの検討が未着手である。また、マクロファージの進展刺激を受容する責任受容体についてはまだ明らかにできていないことから、「やや遅れている」とした。

Strategy for Future Research Activity

マクロファージ細胞の進展刺激による炎症性サイトカイン・ケモカインの遺伝子発現の変化が、増加した細胞外ヌクレオチドに由来する応答であるかを検証するために、増加の認められたATPやADPをはじめとする様々なヌクレオチドでマクロファージ細胞を直接刺激し、遺伝子発現の変動を解析する。また、マクロファージの機械的進展刺激を受容する責任受容体については、機械的刺激のセンサー分子としての可能性が高いP2Y6受容体の役割にも注目して解析を進める。進展刺激による細胞外UDPが上昇するかどうかについてバイオアッセイ系による検出が未達であるため継続検討する。

Causes of Carryover

本年度分においては、概ね予定通りに研究費が使用できた。しかし、学会開催がオンライン開催などに変更されことによる出張旅費の支出削減、また前年度からの繰り越した部分で差額が生じた。当該未使用額は補助事業を誠実に遂行した結果として生じたものであり、令和4年度に使用することによって、より研究が進展することが見込まれる。また、交付された補助金は適正に使用する。

  • Research Products

    (14 results)

All 2022 2021

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 1 results) Presentation (11 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] Synergistic cytokine production by ATP and PGE2 via P2X4 and EP3 receptors in mouse bone-marrow-derived mast cells.2022

    • Author(s)
      Kosuke Obayashi, Kazuki Yoshida, Masa-aki Ito, Tetsuya Mori, Kimiko Yamamoto, Toshiyashu Imai, Isao Matsuoka.
    • Journal Title

      Cells

      Volume: 11 Pages: -

    • DOI

      10.3390/ cells11040616

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] G蛋白質共役型受容体を介するホスホリパーゼCシグナル伝達系の調節機構2021

    • Author(s)
      伊藤政明, 松岡功
    • Journal Title

      脳神経内科

      Volume: 94 Pages: 507-514

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Effects of stretch-induced mechanical stimulation on macrophage function.2022

    • Author(s)
      Masa-aki Ito,Kazuki Yoshida,Isao Matsuoka
    • Organizer
      日本薬理学会
  • [Presentation] P2X4 receptor signaling potentiate Mas-relate G protein-coupled receptor B2-induced mast cell degranulation2022

    • Author(s)
      Kazuki Yoshida,Kousuke Obayashi,Syouta Tanihara,Yuuki Miyashita,Masa-aki Ito,Isao Matsuoka,
    • Organizer
      日本薬理学会
  • [Presentation] P2X4受容体は偽アレルギー反応を増強する2022

    • Author(s)
      吉田一貴,谷原祥太, 宮下友希, 大林晃右, 伊藤政明, 松岡功
    • Organizer
      日本薬学会
  • [Presentation] ヒト気道上皮NCl-H292細胞のサイトカイン産生における IFN-γとPoly(I:C)の相乗効果2022

    • Author(s)
      大熊範和, 伊藤政明, 吉田一貴, 松岡功
    • Organizer
      日本薬学会
  • [Presentation] マスト細胞におけるATPとPGE2の共刺激による相乗的サイトカイン産生2022

    • Author(s)
      大林昂右,吉田一貴,伊藤政明,松岡功
    • Organizer
      日本薬学会
  • [Presentation] 炎症病態モデルマウスにおける腸間膜動脈の血管機能解2022

    • Author(s)
      秋吉玲未乃,伊藤政明,吉田一貴,松岡功
    • Organizer
      日本薬学会
  • [Presentation] ヒト神経膠芽腫A172細胞におけるATPによるインターロイキン6産生亢進作用の解析2022

    • Author(s)
      青木楓佳, 伊藤政明, 吉田一貴, 松岡功
    • Organizer
      日本薬学会
  • [Presentation] 低張性刺激がSLCO2A1のプロスタグランジンE2輸送能に及ぼす影響2022

    • Author(s)
      中村吉伸, 伊藤政明, 岡田俊昭, 岡田泰伸, 松岡功, 中西猛夫
    • Organizer
      日本薬学会
  • [Presentation] Effects of hypotonic stress on prostaglandin E2 transport and Maxi-Cl channel activities of SLCO2A12022

    • Author(s)
      Yoshinobu Nakamura, Masa-aki Ito, Toshiaki Okada, Yasunobu Okada, Isao Matsuoka, Takeo Nakanishi
    • Organizer
      日本生理学会
  • [Presentation] Effect of pimozide accumulation by P-glycoprotein (P-gp) inhibition on hERG channel on cardiomyocytes2022

    • Author(s)
      高橋佳佑, 石井美咲, 森下宙輝, 伊藤政明, 張協義, 上岡宏規, 溝井健太, 矢野健太郎, 荻原琢男
    • Organizer
      日本薬剤学会
  • [Presentation] The effect of P-gp mediated pharmacokinetic interactions on pimozide hERG channel inhibition2021

    • Author(s)
      Hiroki Morishita, Keisuke Takahashi, Misaki Ishii, Masa-aki Ito, Xieyi Zhang, Kenta Mizoi, Kentaro Yano, Takuo Ogihara
    • Organizer
      日本薬物動態学会
  • [Patent(Industrial Property Rights)] アレルギー反応に伴う症状の予防もしくは抑制または治療用の医薬品組成物2021

    • Inventor(s)
      吉田一貴,伊藤政明,松岡功
    • Industrial Property Rights Holder
      吉田一貴,伊藤政明,松岡功
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      2020-131412

URL: 

Published: 2022-12-28  

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