2020 Fiscal Year Research-status Report
酸化ストレスが心筋拡張機能障害に関与する機序の解明
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20K16013
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| Research Institution | Toho University |
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Principal Investigator |
浜口 正悟 東邦大学, 薬学部, 講師 (80747767)
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2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 酸化ストレス / 拡張機能障害 / SERCA |
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| Outline of Annual Research Achievements |
従来、心不全は心臓の収縮機能の低下が病態の主体であると考えられてきた。しかし、心収縮力機能低下を伴わない拡張機能障害に基づく心不全が報告され、近年このタイプの心不全の患者数が増加している。現在、拡張機能の改善に焦点を当てた治療薬は存在せず、心筋の拡張メカニズムの詳細な解明と拡張機能をターゲットとした治療戦略の確立が望まれている。本研究ではこの拡張機能障害と活性酸素種(ROS)による酸化ストレスとの関連に注目し、糖尿病などの病態時に生じる拡張機能障害の発生機序の解明と新たな治療戦略開発につなげることを目的とする。今年度は、ROSを除去する働きを持つ抗酸化物質が心筋拡張機能へ与える影響について、マウス摘出心室筋組織標本の弛緩時間への作用を指標に評価を行った。
Ellagic acid、gingerol、quercetin、edaravone、tocopherol、ascorbic acidの６つ抗酸化物質のうちellagic acid、gingerol、quercetinの３つが弛緩時間の短縮作用を示すことが明らかとなった。また、膵臓のβ細胞を障害するstreptozotocinを用いて作成した糖尿病モデルマウスを用いて検討を行った。糖尿病マウスの心室筋では正常マウスに比べて弛緩時間が延長しており、拡張機能障害が引き起こされていることが確認された。このマウスにellagic acid, gingerol, quercetinを処置すると糖尿病マウス、正常マウスどちらも弛緩時間が短縮されたが、その短縮効果は糖尿病マウスのほうが顕著であった。以上の結果から一部の抗酸化物質には弛緩時間を短縮させる作用があり、拡張機能障害を改善し得ることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
本年度は、酸化ストレスと拡張機能障害の関連を調査するための薬理学的ツール、そして拡張機能障害の治療候補化合物のスクリーニングを目的として、各種抗酸化物質の弛緩時間への影響を検討した。その結果、一部の抗酸化物質で弛緩時間を短縮させる作用が観察され、今後の研究ツールとしての活用が期待される。一方で、in vitroでの酸化ストレスを負荷する実験系の構築には遅れが生じている。過酸化水素(H2O2)や、金属イオンとH2O2とのフェントン反応によるヒドロキシラジカル(・OH)生成による酸化ストレス負荷を試みたが、弛緩時間に対する安定した作用が得られず、評価系として用いるには至っていない。
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| Strategy for Future Research Activity |
酸化ストレス負荷を定量的に評価するため、細胞膜を透過し細胞内のROSを認識する蛍光色素用いたイメージング法による測定系の構築を目指す。蛍光イメージングによる酸化ストレスの測定系とカルシウム動態測定系を組み合わせて、ellagic acid、gingerol、quercetinが弛緩時間を短縮させた作用機序を細胞レベルで明らかにする。特に、心筋の弛緩機能に重要な役割を果たす筋小胞体Ca2+ポンプ(SERCA)に対する酸化ストレス負荷や抗酸化物質の影響を検討する。
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Research Products
(9 results)
