抗菌ペプチドSLPIの腸管における機能解析と大建中湯の腸炎保護作用の解明

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K16028
• Research Institution: Oita University
• Principal Investigator: 小坂 聡太郎 大分大学, 医学部, 助教 (60835700)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: SLPI / 大建中湯 / DSS腸炎

Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は炎症性腸疾患（IBD）におけるSLPIの役割を明らかにし、大建中湯のSLPI発現誘導を介した腸炎保護効果を解明することである。昨年度までにSLPIは腸管において炎症性刺激で腸上皮から分泌され、抗プロテアーゼ作用により腸管炎症を改善することを示し、またリコンビナントSLPIがDSS腸炎を軽減したことから、SLPIのIBDにおける新規治療ターゲットとしての可能性を示した。また、漢方薬である大建中湯がマウス腸管においてSLPIを誘導することが判明した。そこで、野生型マウスとSLPI欠損マウスにDSS腸炎を誘導し、大建中湯の投与によりDSS腸炎が改善するかを調査した。その結果、野生型マウスでは大建中湯投与によりDSS腸炎が改善したが、SLPI欠損マウスではDSS腸炎が改善しなかった。このことより大建中湯がSLPI誘導を介して腸炎保護作用を発揮すると考えられた。本年度はさらにメカニズムを明らかにするための実験と腸内細菌叢の解析を行なった。その結果、大建中湯を投与した野生型マウスではDSS腸炎により惹起された腸管透過性亢進が改善したが、SLPI欠損マウスではその効果は見られなかった。腸管バリアの構成要素であるタイトジャンクション蛋白（TJP）の発現を免疫染色で見てみると、DSS腸炎で発現低下したTJPの発現は、野生型マウスにおいてのみ大建中湯投与により回復していた。このことより大建中湯はSLPI発現を介して腸管上皮バリアを保護することが示唆された。腸内細菌は大建中湯投与前、腸炎誘導前後の便を用いメタ16S解析で解析した。大建中湯を投与した野生型マウスでは各解析点で明らかな群間差を認め、DKT投与後に腸炎保護作用を有するAkkermansia、Parabacteroide、Allobaculumが有意に増加した。一方のKO群ではこのような変化は認められなかった。

Research Products

• [Journal Article] CCL20/CCR6 chemokine signaling is not essential for pathogenesis in an experimental autoimmune encephalomyelitis mouse model of multiple sclerosis (2023)
  • Author(s): Sachi N, Kamiyama N, Saechue B, Ozaka S, Dewayani A, Ariki S, Chalalai T, Soga Y, Fukuda C, Kagoshima Y, Ekronarongchai S, Kobayashi T
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 641 Pages: 123-131
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.11.088
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] GM-CSF-producing CCR2+ CCR6+ Th17 cells are pathogenic in dextran sodium sulfate-induced colitis model in mice (2023)
  • Author(s): Ariki S, Ozaka S, Sachi N, Chalalai T, Soga Y, Fukuda C, Kagoshima Y, Ekronarongchai S, Mizukami K, Kamiyama N, Murakami K, Kobayashi T
  • Journal Title: Genes to Cells Volume: 28 Pages: 267-276
  • DOI: 10.1111/gtc.13008
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Differences in clinical features and morphology between differentiated and undifferentiated gastric cancer after Helicobacter pylori eradication (2023)
  • Author(s): Kodama M, Mizukami K, Hirashita Y, Okimoto T, Wada Y, Fukuda M, Ozaka S, Kudo Y, Ito K, Ogawa R, Okamoto K, Fukuda K, Murakami K
  • Journal Title: PLos One Volume: 18 Pages: e0282341
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0282341
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Comment on "A case of acute necrotising pancreatitis following the second dose of Pfizer-BioNTech COVID-19 mRNA vaccine". (2022)
  • Author(s): Ozaka S, Kobayashi T, Murakami K
  • Journal Title: British Journal of Clinical Pharmacology Volume: 88 Pages: 2449-2449
  • DOI: 10.1111/bcp.15159
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Comprehensive lipidomics of lupus-prone mice using LC-MS/MS identifies the reduction of palmitoylethanolamide that suppresses TLR9-mediated inflammation. Genes Cells. (2022)
  • Author(s): Ozaki T, Kamiyama N, Saechue B, Soga Y, Gotoh R, Nakayama T, Fukuda C, Dewayani A, Chalalai T, Ariki S, Ozaka S, Sonoda A, Hirose H, Gendo Y, Noguchi K, Sachi N, Hidano S, Maeshima K, Gotoh K, Masaki T, Ishii K, Osada Y, Shibata H, Kobayashi T.
  • Journal Title: Genes to Cells Volume: 27 Pages: 493-504
  • DOI: 10.1111/gtc.12944
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] TRAF6 signaling pathway in T cells regulates anti-tumor immunity through the activation of tumor specific Th9 cells and CTLs (2022)
  • Author(s): Dewayani A, Kamiyama N, Sachi N, Ozaka S, Saechue B, Ariki S, Goto M, Chalalai T, Soga Y, Fukuda C, Kagoshima Y, Maekawa Y, Kobayashi T
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 12 Pages: 26-33
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.04.125
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Saireito, a Japanese herbal medicine, alleviates leaky gut associated with antibiotic-induced dysbiosis in mice (2022)
  • Author(s): Ozaka S, Sonoda A, Ariki S, Minata M, Kamiyama N, Hidano S, Sachi N, Ito K, Kudo Y, Dewayani A, Chalalai T, Ozaki T, Soga Y, Fukuda C, Mizukami K, Ishizawa S, Nishiyama M, Fujitsuka N, Mogami S, Kubota K, Murakami K, Kobayashi T
  • Journal Title: PLoS One Volume: 17 Pages: e0269698
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0269698
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Acute Cholecystitis Associated with Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis that Responded to Glucocorticoid Therapy (2022)
  • Author(s): Ozaka S, Kodera T, Tsutsumi K, Fukuda M, Iwao M, Hirashita Y, Takahashi H, Fukuda K, Okamoto K, Arakawa M, Ogawa R, Endo M, Mizukami K, Okimoto T, Kamiyama N, Kodama M, Kobayashi T, Murakami K
  • Journal Title: Internal Medicine Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.0437-22
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Potential association of eEF1A dimethylation at lysine 55 in the basal area of Helicobacter pylori-eradicated gastric mucosa with the risk of gastric cancer: a retrospective observational study (2022)
  • Author(s): Hirashita Y, Fukuda M, Kodama M, Tsukamoto Y, Okimoto T, Mizukami K, Kawahara Y, Wada Y, Ozaka S, Togo K, Kinoshita K, Fuchino T, Fukuda K, Okamoto K, Ogawa R, Matsunari O, Honda K, Murakami K
  • Journal Title: BMC Gastroenterology Volume: 22 Pages: 490
  • DOI: 10.1186/s12876-022-02521-5
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] COVID-19 vaccination and liver disease. (2022)
  • Author(s): Ozaka S, Kobayashi T, Mizukami K, Murakami K
  • Journal Title: World Journal of Gastroenterology Volume: 28 Pages: 6791-6810
  • DOI: 10.3748/wjg.v28.i48.6791
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 抗菌薬で生じるリーキーガットに対する柴苓湯の保護効果に関する基礎研究 (2023)
  • Author(s): 小坂聡太郎, 神山長慶, 佐知望美, 堤康志郎, 髙橋晴彦, 福田健介, 小川竜, 水上一弘, 小林隆志, 村上和成
  • Organizer: 第19回日本消化管学会総会学術総会
• [Presentation] Dysbiosisに起因するLeaky gutモデルに対する柴苓湯の有効性 (2022)
  • Author(s): 小坂 聡太郎, 有木 晋平, 水上 一弘, 神山 長慶, 福田 健介, 岡本 和久, 小川 竜, 沖本 忠義, 小林 隆志, 村上 和成
  • Organizer: 第30回日本消化器関連学会週間 (JDDW 2022)
• [Presentation] 分泌型好中球プロテアーゼインヒビターは腸管上皮バリアを保護することでマウス実験腸炎を軽減する (2022)
  • Author(s): 小坂聡太郎, 有木晋平, 神山長慶, 鹿子嶋洋明, 佐知望美, Astri Dewayani, Thanyakorn Chalalai, 水上一弘, 竹田潔, 村上和成, 小林隆志
  • Organizer: 第51回日本免疫学会学術集会