2020 Fiscal Year Research-status Report
Clinical pharmacological research aiming to establish Therapeutic Drug Monitoring of lenvatinib for patients with hepatocellular carcinoma
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20K16042
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| Research Institution | Shiga University of Medical Science |
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Principal Investigator |
野田 哲史 滋賀医科大学, 医学部, 薬剤師 (60865707)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | レンバチニブ / 肝細胞がん / TDM / 臨床薬理学 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
レンバチニブは、進行性肝細胞がんの1次治療で承認された経口分子標的抗がん薬である。しかし、用量制限毒性となる重篤な有害事象のために投与継続が困難となる症例や、一方で、内服遵守しているのにも拘わらず治療抵抗性になる症例を経験することが多い。そこで本研究では、レンバチニブのTherapeitic drug monitoring (TDM)を活用した治療方法の個別化投与設計を目的として、レンバチニブの血中濃度と副作用・治療効果の関連について、後方視的観察研究を実施している。これまで、レンバチニブを投与され、血中濃度測定の同意を得た肝細胞がん患者28名を対象に、レンバチニブのトラフ濃度と、grade 3（CTCAE v. 5）以上の副作用、および抗腫瘍縮小効果・無増悪生存期間の関連を評価してきた。その結果、Receiver operating characteristic(ROC)解析において、grade 3以上の副作用を発現する有意なカットオフ値は、71.4 ng/mL[Area under the curve(AUC); 0.86、p < 0.05、95%信頼区間：0.71-1.00]であった。一方、responder（最大縮小率が完全奏功、部分奏功、あるいは安定であった患者）の有意なカットオフ値は、36.8 ng/mL(AUC; 0.95、p < 0.05、95%信頼区間：0.85-1.00)であった。さらに、レンバチニブ濃度が36.8-71.4 ng/mLの患者（11名）の無増悪生存期間は、36.8 ng/mL未満（4名）の患者、あるいは71.4 ng/mL以上の患者（13名）と比較して、延長する傾向を認めた [中央値13.3か月（36.8-71.4 ng/mL） vs. 3.5か月（36.8 ng/mL未満） vs. 7.8か月（71.4 ng/mL以上）]。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
肝細胞患者におけるレンバチニブのTDMを活用した個別化投与設計を目的とした本研究では、至適濃度の同定が必要となっているが、現時点で、症例は少数例ではあるものの、毒性域と治療域の有意なカットオフ値を算出することができている。また、有意なカットオフ値を用いて、高濃度（71.4 ng/mL以上）の患者、至適濃度の患者、および低濃度の患者にグループ分けして、無増悪生存期間を評価すると、至適濃度の患者の無増悪生存期間は、高濃度および低濃度の患者と比較して、延長することが示され、本至適濃度の有用性を証明することができたことが、上記区分の理由となっている。
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| Strategy for Future Research Activity |
肝細胞がん患者におけるレンバチニブの至適濃度の同定に成功したため、今後は、申請計画に沿って、レンバチニブの血中濃度の個体間変動の因子の同定を目指して、薬物動態関連因子および標的分子の遺伝子解析を実施する。
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[Presentation] 肝細胞がん患者におけるソラフェニブの血中濃度と治療効果・副作用の関連2020
Author(s)
野田哲史, 平大樹, 大﨑理英, 藤本剛英, 飯田洋也, 田中佐智子, 安藤朗, 谷眞至, 池田義人, 森田真也, 寺田智祐
Organizer
第41回日本臨床薬理学会学術総会
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[Presentation] 肝細胞癌におけるレンバチニブ血中濃度モニタリングの有用性2020
Author(s)
飯田洋也, 野田哲史, 若杉吉宣, 藪田直希, 須藤正朝, 平大樹, 森田真也, 藤本剛英, 前平博充, 安藤朗, 寺田智祐, 谷眞至
Organizer
第58回日本癌治療学会学術集会
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