2021 Fiscal Year Research-status Report

セリンプロテアーゼ制御によるマルチターゲット作用を活用した新規AKI治療法の確立

Research Project

Project/Area Number	20K16047
Research Institution	Kumamoto University
Principal Investigator	成田勇樹熊本大学, 病院, 助教 (40614665)
Project Period (FY)	2020-04-01 – 2023-03-31
Keywords	セリンプロテアーゼ / AKI / マルチターゲット作用 / 酸化ストレス
Outline of Annual Research Achievements	我が国では，新規透析導入患者の抑制が重要な医療課題となっている。近年，急性腎障害 (AKI) が原因で透析導入に至る症例が慢性腎臓病症例よりも圧倒的に多いことが明らかとなり，AKI 対策が必要不可欠とされている。しかしながら，現在の AKI 治療は対症療法が中心となっており，確立された治療法は存在しない。本研究課題では，“セリンプロテアーゼの制御によるマルチターゲット作用を活用した新規 AKI 治療法を確立すること”を目的としている。本年度は，昨年度に得た研究実績を基に「AKIモデル動物へのCMの投与により，CMの用量依存性を確認する」ことを目的に検討を行った。8週齢の雄性C57BL/6マウスを Control 群，AKI (LPS：12.5mg/kg, ip) 群およびAKI+CM 50 mg/kg 群、CM 125 mg/kg 群および CM 250 mg/kg 群 (LPS投与 3 日前より各用量のCMを1日2回経口投与)に分け，LPS 投与 24 時間後に血液および腎臓を採取し，腎機能 (血清クレアチニン (Scr) および血中尿素窒素 (BUN), Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) mRNA 発現)及び酸化ストレス(腎組織中マロンジアルデヒド (MDA) 含量, スーパーオキシドディスムターゼ (SOD) 活性およびジヒドロエチジウム (DHE) 染色)の評価を行った。その結果、CM が用量依存的に酸化ストレスを抑制し，腎機能を改善することでAKI 進展抑制へ関与する可能性が示唆された。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 本年度は，昨年度に得た研究実績を基に「AKIモデル動物へのCMの投与により，CMの用量依存性を確認する」ことを目的に研究を進め，CM が用量依存的に酸化ストレスを抑制し，腎機能を改善することでAKI 進展抑制へ関与する可能性を示唆する結果が得られた。この点を鑑みて，おおむね順調に進展していると判断した。
Strategy for Future Research Activity	CMの用量依存性が確認されたことから、酸化ストレス等に対する詳細な作用メカニズムを初代培養細胞を用いて検討する。また、AKI は様々な病態を背景として発症する疾患であることから，LPS以外の虚血再灌流等で誘導した AKI モデル動物においても CM が，AKI に対する有効性を示すのか評価する。
Causes of Carryover	新型コロナウイルス感染症の影響もあり，本年度一部の項目が評価できず、残額が生じた。評価できていない項目を次年度に実施するため、残額は次年度にて使用する。