2020 Fiscal Year Research-status Report
併用薬を考慮した抗菌薬の投与設計に向けた抗菌薬とヒト血清アルブミンの構造基盤研究
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20K16060
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| Research Institution | Fujita Health University |
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Principal Investigator |
河合 聡人 藤田医科大学, 医学部, 助教 (20435150)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | ヒト血清アルブミン / 抗菌薬 / X線結晶構造解析 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肝疾患、慢性消耗性疾患、重症感染症などの患者では血清アルブミン値が低下していることが多い。このような低アルブミン血症の患者ではヒト血清アルブミン(HSA)への結合能が高い抗菌薬の排泄が早くなり、細菌感染症の治療効果が低下すると考えられる。加えて、抗菌薬の薬物療法で一般的な多剤併用時にも、併用薬物がHSAへの結合で競合すれば、同様に治療効果の低下が懸念される。しかし、現状では抗菌薬とHSAの詳細な相互作用情報が少なく、この仮説を検証するのが難しい。本研究では、X線結晶構造解析法を用いて抗菌薬とHSAの複合体構造を決定し、抗菌薬とHSAの詳細な相互作用様式を明らかにする。そして、HSAとの結合に際し相互に影響を与えることが予測される薬物を併用して、抗菌薬の薬剤感受性試験を実施し、併用薬物の抗菌活性への影響を評価する。以上により、薬物併用時の抗菌薬の薬効変化をHSA結合様式と相関させつつ明らかにし、「併用薬物を考慮した最適な抗菌薬の投与設計」の実現に向けた基礎データの収集を図る。
本年度は、ロキシスロマイシン、チゲサイクリン、ドキシサイクリン、ファロペネムについて、HSAとの複合体共結晶化条件の検討を行った。その結果、すべての薬物について結晶が得られた。そこで得られた結晶を用いて放射光施設でのX線回折実験を行ったところ、最大で3.3オングストローム分解能でのデータした収集することができず、いずれの薬物についても結合している場所、相互作用を明らかにすることが出来なかった。現在、この結晶の分解能を向上させる条件の最適化を実施している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
初期結晶が得られ、回折も観察されることから、これまでの経験をもとにおおむね順調に進んでいると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
それぞれの薬物複合体の共結晶化は、薬物の混合比を変える、結晶化条件の最適化、凍結処理方法などの条件検討を行い、より分解能の高い結晶を得たい。
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| Causes of Carryover |
予定通り必要なものを購入したが予算で計上したものより安く手に入ったものが多かった。残予算については、現在手に入れることが難しく値引きが少ないプラスチック消耗品の購入にあてたい。
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