2021 Fiscal Year Annual Research Report
小腸粘膜恒常性を標的とした非アルコール性脂肪肝炎（NASH）の新規治療法の研究
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20K16063
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| Research Institution | Kobe Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
河内 正二 神戸薬科大学, 薬学部, 准教授 (30549308)
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2020-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 非アルコール性脂肪肝炎（NASH） / アミオダロン塩酸塩 / 腸肝連関 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肝臓の炎症や線維化を伴う非アルコール性脂肪肝炎（NASH）の進展には、腸内細菌由来成分が関与する腸肝連関が注目されている。NASHには生活習慣病を基盤とするものと薬剤が原因で発症するものがあり、後者の発生機序や進展には不明な点が多い。致死性不整脈予防に用いられるアミオダロン塩酸塩（AMD）が投与されている患者ではNASHを高頻度で発症し、肝硬変に進展する症例も報告されている。
研究代表者は、これまでにAMD誘発NASHモデルマウスの小腸では、小腸絨毛の短縮、タイトジャンクションタンパク質（ZO-1）の消失、小腸粘膜透過性の亢進が生じており、小腸粘膜恒常性が破綻している可能性を明らかにしている。
今年度は、AMD誘発NASHモデルマウスで小腸粘膜恒常性が破綻する機序ならびに肝臓での炎症および線維化について検討した。小腸絨毛は陰窩の最底部にある幹細胞（Lgr5 陽性細胞）の細胞分裂・増殖により産生される上皮細胞が絨毛先端に移動して形成される。AMD群では、Lgr5のmRNA発現量とKi-67陽性細胞数は低下していた。つまり、小腸粘膜恒常性の破綻は、Lgr5陽性幹細胞の機能低下によって小腸上皮構成細胞の分化・増殖が抑制されることで生じる可能性が示唆された。
肝臓において、マクロファージマーカーのF4/80およびマクロファージに発現するLPSの共受容体であるCD14を蛍光免疫染色した結果、AMD群ではそれらの蛍光シグナルはコントロール群と比較して強く、そのシグナル同士は重なっていた。さらにTnfのmRNA発現量はAMD群で増加していた。これらの結果から、AMD誘発NASHモデルマウスでは、マクロファージの活性化によるTNF-αの発現増加によって炎症が生じていると考えられた。また、マクロファージの活性化には、腸内細菌由来のLPSの関与が示唆された。
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Research Products
(1 results)
