エピルビシンとホスアプレピタントの併用による血管障害の機構解明と回避方法の探索

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K16064
• Research Institution: Hiroshima International University
• Principal Investigator: 小田 啓祐 広島国際大学, 薬学部, 講師 (60712594)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 血管内皮細胞 / 血管毒性 / ドキソルビシン / ホスアプレピタント / ロバスタチン / アポトーシス

Outline of Annual Research Achievements

臨床現場において、エピルビシンやドキソルビシンなどのアンスラサイクリン系抗がん剤と嘔気抑制薬であるホスアプレピタントを併用すると、重篤な静脈炎が発症することが確認されている。そこで培養血管内皮細胞HUEhT-1を用いて、アンスラサイクリン系抗がん剤とホスアプレピタントの併用による血管毒性増強メカニズムおよびその回避方法の探索について検討している。アンスラサイクリン系抗がん剤であるドキソルビシンとホスアプレピタントの併用処置は、HUEhT-1細胞への細胞毒性を増強させるが、HMGCoA還元酵素阻害剤であるロバスタチンおよびアトルバスタチンは、ドキソルビシンの細胞毒性を軽減させ、ホスアプレピタントの毒性は軽減できないことが示された。一方、ホスアプレピタントの共存により増強したドキソルビシンの細胞毒性はロバスタチンやアトルバスタチン処置により有意に抑制できることが示された。また、フローサイトメトリーを用いて血管障害メカニズムについて検討すると、ROS阻害剤であるN－アセチルシステインや、カスパーゼ阻害剤であるZ-VAD-FMKはホスアプレピタント共存下におけるドキソルビシンの細胞毒性を有意に低下させた。従って、両薬剤共存による毒性はROSを介したカスパーゼによるアポトーシスであることが示され、既存の薬物であるロバスタチンやアトルバスタチンが、血管毒性回避に有用である可能性が示唆された。一方、ホスアプレピタント単剤による毒性はアポトーシスではなく、他のメカニズムによるものと考えられたが、詳細については今後の研究課題である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

今回のテーマであるアンスラサイクリン系抗がん剤とホスアプレピタントの併用による血管障害の回避方法について、一定の結果が得られている。その機序についてはフローサイトメトリーを用いた細胞周期への影響を観察することにより、検討を進めており、概ね良好な結果が得られている。

Strategy for Future Research Activity

フローサイトメトリーを用いて、ドキソルビシンとホスアプレピタントの併用が細胞周期にどのような影響を与えているかを検討し、その毒性発現にカスパーゼが関与していることが一部確認されたが、ホスアプレピタントがなぜドキソルビシンによるカスパーゼ依存性アポトーシスを誘導しているのかをドキソルビシンの細胞内移行量を指標に評価する。

Causes of Carryover

予想した通りの実験結果とならず、動物の使用や試薬の購入が滞ってしまった。次年度では再度計画を練り直し、予定通りの予算使用を行えると考えている。