大規模医療情報と既存承認薬を活用した新たな薬剤性腎障害予防戦略の開発

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K16077
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 櫻田 巧 徳島大学, 病院, 薬剤師 (10846364)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 薬剤性腎障害 / 医療ビッグデータ解析 / ドラッグリポジショニング / 病態モデル解析

Outline of Annual Research Achievements

シスプラチンは多くの固形がんの標準治療に用いられているが、副作用として高頻度に発現する腎障害は治療継続の妨げとなる場合があり、臨床上大きな問題と なっている。一方で、シスプラチン誘発腎障害の予防に推奨される薬剤はなく、現在臨床で行われている腎障害予防法では、腎障害を完全には防ぐことができないため、新しい予防法の確立が求められている。そこで本研究では、シスプラチン誘発腎障害に対する予防薬開発を目的とした。 まず、米国FDAに報告された約1400万症例の有害事象自発報告データベース (FAERS) を解析し、シスプラチン投与による有害事象の報告症例において、腎障害の報告割合を減少させる既存医薬品を抽出し、予防薬候補薬剤として脂質異常症治療薬であるフェノフィブラートを抽出した。次にHK2細胞(ヒト近位尿細管細胞) を用いて、シスプラチン誘発細胞障害に対するフェノフィブラートの影響を検討したところ、フェノフィブラート併用によりシスプラチンによる細胞生存率の低下が有意に改善された。C57BL/6雄性マウスを用いて、シスプラチン誘発腎障害モデルを作製し、各種腎機能パラメーターおよび病理学的評価によりフェノフィ ブラートの腎障害に対する影響を評価した結果、フェノフィブラート併用により、シスプラチン誘発腎障害を有意に抑制することが明らかになった。
2023年度は、フェノフィブラートのシスプラチン誘発腎障害の予防作用の機序解明のための検討を行った。フェノフィブラートは、シスプラチンの腎臓蓄積量は変化させず、PPARaを介した近位尿細管細胞保護作用により、シスプラチン誘発腎障害抑制作用を示す可能性が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Valproic acid treatment attenuates cisplatin‐induced kidney injury by suppressing proximal tubular cell damage (2023)
  • Author(s): Yoshioka Toshihiko、Goda Mitsuhiro、Kanda Masaya、Itobayashi Sayuri、Sugimoto Yugo、Izawa‐Ishizawa Yuki、Yagi Kenta、Aizawa Fuka、Miyata Koji、Niimura Takahiro、Hamano Hirofumi、Sakurada Takumi、Zamami Yoshito、Ishizawa Keisuke
  • Journal Title: Clinical and Translational Science Volume: 16 Pages: 2369～2381
  • DOI: 10.1111/cts.13638
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Characterization of Immune Checkpoint Inhibitor Induced Myasthenia Gravis Using the US Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System (2023)
  • Author(s): Niimura Takahiro、Zamami Yoshito、Miyata Koji、Mikami Takahisa、Asada Mizuho、Fukushima Keijo、Yoshino Masaki、Mitsuboshi Satoru、Okada Naoto、Hamano Hirofumi、Sakurada Takumi、Matsuoka‐Ando Rie、Aizawa Fuka、Yagi Kenta、Goda Mitsuhiro、Yamanishi Yoshihiro、Ishizawa Keisuke
  • Journal Title: The Journal of Clinical Pharmacology Volume: 63 Pages: 473～479
  • DOI: 10.1002/jcph.2187
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] シスプラチン誘発急性腎障害に対するバルプロ酸ナトリウムの有効性の検証 (2023)
  • Author(s): 吉岡 俊彦, 合田 光寛, 神田 将哉, 杉本 祐悟, 石澤 有紀, 八木 健太, 相澤 風花, 宮田 晃志, 新村 貴博, 櫻田 巧, 石澤 啓介
  • Organizer: 第33回日本医療薬学会年会
• [Presentation] 大規模医療情報データベース解析を基盤としたラモトリギンの皮膚障害発現リスクに影響する薬剤の探索 (2023)
  • Author(s): 坂東 寛, 合田 光寛, 新村 貴博, 新田 侑生, 中馬 真幸, 北川 航平, 相澤 風花, 八木 健太, 石澤 有紀, 櫻田 巧, 石澤 啓介
  • Organizer: 次世代を担う若手のための創薬・医療薬理シンポジウム2023
• [Presentation] シスプラチン誘発腎障害に対するバルプロ酸ナトリウムの予防効果 (2023)
  • Author(s): 吉岡 俊彦, 合田 光寛, 杉本 祐悟, 石田 朋奈, 神田 将哉, 櫻田 巧, 相澤 風花, 新村 貴博, 八木 健太, 石澤 有紀, 石澤 啓介
  • Organizer: 生体機能と創薬シンポジウム2023
• [Presentation] バルプロ酸ナトリウムのシスプラチン誘発腎障害に対する予防効果の作用機序解明 (2023)
  • Author(s): 合田 光寛, 糸林 小友理, 神田 将哉, 吉岡 俊彦, 杉本 祐悟, 石田 朋奈, 相澤 風花, 新村 貴博, 八木 健太, 石澤 有紀, 櫻田 巧, 桐野 靖, 石澤 啓介
  • Organizer: 日本薬学会第143年会