2022 Fiscal Year Annual Research Report
免疫抑制薬の新規薬物動態制御理論に基づくリバーストランスレーショナルリサーチ
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20K16080
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| Research Institution | University of Miyazaki |
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Principal Investigator |
吉川 直樹 宮崎大学, 医学部, 薬剤部長補佐 (60866383)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 免疫抑制薬 / タクロリムス / FKBP / 薬物動態 / 赤血球 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、生体内でのタクロリムスの赤血球移行におけるFKBPの役割を明らかにし、新たなタクロリムスの体内動態制御理論を構築することを目的とする。まず、これまで不明であったタクロリムスの赤血球移行機序に着眼し、FKBPが果たす役割とその寄与率を突き止める。そこから、FKBPによるタクロリムスの体内動態制御機構を証明する。
本研究にて、タクロリムス赤血球移行のin vitro評価系を構築した。本評価系を用いてメカニズム解析を行った結果、タクロリムスの赤血球移行には赤血球内外のFKBPが重要な役割を果たしていることを見出した。このとき、タクロリムスのFKBPへの結合を競合的に阻害するラパマイシンを赤血球に作用させると、タクロリムスの赤血球移行が低下することを確認している。
さらに、タクロリムスの細胞内取り込みにおける、細胞内および細胞外のFKBPの寄与を検討した。細胞内取り込みにおける細胞内FKBPの役割について、FKBP発現量が異なる複数の株化細胞種を用いたin vitro薬物取り込み実験により解析した。FKBP12発現量が多いHUEhT-1細胞と、発現量が少ないA549細胞にてタクロリムスの細胞内取り込みを比較すると、HUEhT-1細胞にて顕著な取り込みが確認された。このHUEhT-1細胞において、ラパマイシンを細胞に作用させると、赤血球と同様にタクロリムスの細胞内取り込みが低下することが確認された。
以上、FKBPによるタクロリムスの体内動態制御機構の証明に繋がる重要な知見が得られている。
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Research Products
(15 results)
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[Journal Article] Fine-tuned cholesterol solubilizer, mono-6-O-α-D-maltosyl-γ-cyclodextrin, ameliorates experimental Niemann?Pick disease type C without hearing loss2022
Author(s)
Yamada Y, Miwa T, Nakashima M, Shirakawa A, Ishii A, Namba N, Kondo Y, Takeo T, Nakagata N, Motoyama K, Higashi T, Arima H, Kurauchi Y, Seki T, Katsuki H, Okada Y, Ichikawa A, Higaki K, Hayashi K, Minami K, Yoshikawa N, Ikeda R, Ishikawa Y, Kajii T, Tachii K, Takeda H, Orita Y, Matsuo M, Irie T, Ishitsuka Y
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Journal Title
Biomedicine & Pharmacotherapy
Volume: 155
Pages: 113698
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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