Pathogenesis of Sigmar1 Genetic Mutation-related ALS and Drug Discovery

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20K16128
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 48030:Pharmacology-related
• Research Institution: Fukuoka University (2022); Tohoku University (2020-2021)
• Principal Investigator: Shinoda Yasuharu 福岡大学, 医学部, 講師 (70806405)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: シグマ1受容体 / 筋萎縮性側索硬化症 / シグマ1受容体作動薬 / 創薬

Outline of Final Research Achievements

We investigated how ALS-related mutation of Sigmar1 gene leads to the toxicity in motor neurons and the disease onset. In this study, we focused on the association between a mutation, E102Q of Sigma1R and cholesterol, thereby found that Sigma1R (E102Q) showed increased affinity to cholesterol, which leads to accumulation and toxicity in NSC-34 motor neuronal cell line. Furthermore, we also revealed that Sigma1R agonist and the inhibition of cholesterol biosynthesis ameliorated neuronal toxicity induced by Sigma1R(E102Q) expression.

Free Research Field

薬理学一般

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

筋萎縮性側索硬化症 (ALS) は、難治性の神経変性疾患で根本的な治療薬の開発が望まれている。これまで、シグマ1受容体の遺伝子変異や異常な局在が、ALS発症につながることを示唆する報告がなされており、薬物標的としての有用性が注目されている。本研究では、ALS変異に伴い生じる脂質によるシグマ1受容体の調節が、神経細胞毒性やALS発症につながるという知見を初めて明らかにした。今後のさらなる病態機序の解明や有効な治療法開発につながることが期待される。