PACAP-PAC1シグナルはオキサリプラチン誘発末梢神経障害発症に関与するか?

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K16134
• Research Institution: Kagoshima University
• Principal Investigator: 齊藤 弘樹 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (80747478)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド / PACAP / PAC1受容体 / PAC1受容体拮抗薬 / 非ペプチド性拮抗薬 / 化学療法誘発性末梢神経障害 / オキサリプラチン / 冷アロディニア

Outline of Annual Research Achievements

がん化学療法使用に伴う末梢神経障害は高頻度に発現する副作用であり、例えばオキサリプラチン(OXA：大腸がん治療の主力抗がん剤)は、投与直後から90%以上の患者に冷刺激誘発疼痛を生じることで有名である。また、OXA投与回数増加に伴い末梢神経障害は慢性化し、重症例では回復困難な末梢神経障害に至ることで日常生活に困難をきたすため、減量やOXA投与中止を余儀なくされることも多く、がん患者の生命予後悪化につながる。しかしながら、がん化学療法使用に伴う末梢神経障害に対する有効な治療・予防法は現在まで確立されていない。
所属研究室では、PACAP(pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide)はその特異的受容体PAC1を介して脊髄アストロサイトの長期活性化を引き起こし、疼痛慢性化をもたらすことを見出した。また、インシリコスクリーニング法により複数の新規有機小分子PAC1受容体拮抗薬創製に成功し、これら新規PAC1受容体拮抗薬は、OXA誘発急性末梢神経障害を含む複数のマウス末梢神経障害性疼痛に有効であり、さらに前年度には、OXA誘発慢性疼痛様行動は、コールドプレートテストの方がアセトンテストより明確に評価可能であり、PAC1受容体拮抗薬は薬効の耐性をもたらさないことを確認している。
そこで今年度は、創薬等先端技術支援基盤プラットフォーム(大阪大学支援拠点)の検討により臨床開発薬候補として3種(PA-810, PA-810-04, PA-915)から1種(PA-810-04)に決定したことから、外部委託により高純度のPA-810-04を合成した。これを用いてPA-810-04(1-3 mg/kg)静脈内投与30分後にOXA(5 mg/kg)腹腔内投与によるマウスの慢性疼痛様行動の再現、非ヒト霊長類(コモンマーモセット)での確認を行っている。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

創薬等先端技術支援基盤プラットフォーム(BINDS, 大阪大学支援拠点)の検討により臨床開発薬候補として3種(PA-810, PA-810-04, PA-915)から1種(PA-810-04)を決定することができ、さらに外部委託により高純度のPA-810-04を合成することができた。これは、冷刺激誘発疼痛およびPAC1受容体拮抗薬の薬効を含む正確な結果を導くために必要と考える。

Strategy for Future Research Activity

冷刺激誘発疼痛評価試験としてアセトンテストとコールドプレートテストを併用することで、また野生型マウス (有機小分子PAC1受容体拮抗薬の薬効評価を含む)、PACAP遺伝子欠損マウス、PAC1受容体欠損 (神経、アストロサイト特異的) マウス、さらには非ヒト霊長類コモンマーモセットを用いて作製したOXA誘発末梢神経障害モデルをより正確に評価することで、本末梢神経障害性疼痛におけるPACAP-PAC1受容体シグナルの重要性をさらに詳細に検討する。今後は特に慢性の末梢神経障害に対するPACAP-PAC1受容体シグナルの寄与を重点的に評価することで、PAC1受容体拮抗薬の臨床的有用性、すなわち急性・慢性末梢神経障害を抑制することによって抗がん剤OXAの用量制限毒性を緩和し、より強力ながん化学療法を行うことでがん患者の延命に寄与することが可能か否か、そしてさらなる新規創薬ターゲットを見つけることが可能か否か、検証する。

Causes of Carryover

今年度は、残金109円でしたが、計画通り使用した。
また次年度は、この残金を使用する。