PPARαによる炎症性エクソソーム制御を介した抗炎症作用の分子基盤解析

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K16152
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 谷貝 知樹 東北大学, 加齢医学研究所, 助教 (50868669)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 肝臓 / 脂質代謝

Outline of Annual Research Achievements

近年先進国では非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)や糖尿病といった生活習慣病を発症する患者が増加する一方で、NASHの早期診断マーカーの開発や糖尿病処方薬の作用メカニズムの解明、そしてこれら疾患の新規治療薬の研究は進んでいるとは言い難い。これら代謝性疾患発症の起点として肝臓における糖・脂質代謝の破綻と炎症の惹起という機序が知られている。私たちは肝臓における糖・脂質代謝の主要制御因子であるPPARαがエクソソーム産生を担う代謝酵素の発現を抑制することが明らかにし、さらにその代謝酵素によって分泌されるエクソソームは炎症を惹起することを示した。この知見をベースに、本研究課題においてはPPARαによるエクソソーム分泌の制御と肝臓での抗炎症メカニズムに焦点を当てた研究を行った。
初代培養肝細胞を用いた実験により、遊離脂肪酸の一つで脂肪毒性を持つことが知られるパルミチン酸を投与すると、培養上清中におけるエクソソームの分泌量が劇的に増加することが明らかとなった。一方でPPARαのアゴニストを投与するとこのエクソソームの分泌量は強く抑制された。このことは研究開始時点で明らかとなっていたPPARαがエクソソームの分泌に関わる遺伝子の発現量を抑制するという作業仮説と一致するものとなった。本研究課題では引き続きPPARαが制御するエクソソームの質的・量的な変化を網羅的に解析し、脂質代謝と炎症性エクソソーム分泌の関連について解析していく予定である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究課題の初年度であると同時に申請者が現職に着任してからの初年度ということで、本年度は研究の立ち上げを行った。概ね解析のための実験系の立ち上げは完了し、今後の解析の準備は整ったと考えている。

Strategy for Future Research Activity

当初の研究計画の通り、本年度から遺伝子改変マウスを用いた実験を始める予定である。in vivoにおける解析を行うことで生体内でのPPARaが制御するエクソソームの動態を解析できると考えている。

Causes of Carryover

民間の研究助成金を受領したことや同じ研究室所属の研究者の科研費を使用するなどして次年度へ繰越す余裕ができたため。