2023 Fiscal Year Annual Research Report
各種Tauopathyにおいて特異的な凝集体を形成するtau単位配列の役割解明
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20K16160
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
下中 翔太郎 順天堂大学, 大学院医学研究科, 特任助教 (90778747)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | Tau / Tauopathy / Tau-strain / 凝集 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
2023年度は、4R tau isoformの蓄積を特徴とするtauopathyである皮質基底核変性症(CBD)、進行性核上性麻痺(PSP)に着目し、それぞれの疾患由来のtau seedを用いることで、CBD、PSPにおける凝集責任部位の探索を細胞モデルを用いて行った。結果として、C末端領域に属するある6つの連続したアミノ酸残基をAlaで置換することにより、PSP seedでの凝集は減少させるが、CBD seedでの凝集には影響を与えない部位の同定に成功した。加えて、アルツハイマー病(AD)におけるtauの凝集責任部位として同定したAsn-368の欠損変異をホモで持つマウスである「Δ357KI」の作出に成功した(ヒトAsn-368はマウスAsn-357に相当)。続いて、Δ357KIと野生型マウス(C57BL/6J)の線条体に脳定位固定装置を用いてAD seedを注入してAD tau病理形成を誘導した後に病理解析を行った。その結果、野生型マウスについては線条体領域に明らかなtau病理が生じたのに対して、Δ357KIではtau病理の形成が全く見られなかった。よって、Asn-368変異がtauのAD seedingを抑制する効果が、in vivoにおいても見られることが示された。
当初の目的であった、tauのC末端配列353-368中のseed依存性凝集に対する責任部位の同定については、AD seedに対するものとしてAsn-368を特定し、ここまでの結果を論文にまとめて報告している。加えて、Asn-368の変異効果がin vivoでも示されることを、ヒトtauにおけるAsn-368に相当するAsn-357の欠損変異をノックインしたΔ357KIマウスを用いて示すことができた。また、353-368とは別の配列から、CBDおよびPSP seed凝集を抑制する変異部位の同定にも成功した。
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