2021 Fiscal Year Annual Research Report
UFM1修飾によるCYB5R3の機能変換とその異常による脳症発症機構の解明
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20K16161
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
石村 亮輔 順天堂大学, 医学部, 助教 (00816960)
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2020-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | UFM1 / CYB5R3 / ER-phagy / 小頭症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ユビキチン用修飾システムUFM1システムは翻訳後修飾を行うことにより標的タンパク質の機能変換を行うと考えられている。最近、私たちはUFM1システムに関する遺伝子変異によりUFM1システム活性の減弱が起こると、てんかん、小頭症、ジストニック運動などの重篤な発達障害を引き起こすことを明らかにしてきた。また、中枢神経特異的Ufm1欠損マウスでは大脳皮質で神経細胞死がおこり小頭症となり、生後1日以内に死亡した。しかしながら、その分子メカニズムが不明であった。質量分析を用いることでUFM1の新たな標的基質としてNADH-Cytocrome b5 Reductase 3（CYB5R3）を同定しその解析を行った。変異体解析からCYB5R3は214番目のリジンがUFM1により修飾されていた。最近、UFM1システムが小胞体選択的オートファジー（ER-phagy）に関与していることが報告されているため、CYB5R3とER-phagyの関わりを調べた。GFP-mCherryタンデムタグをCYB5R3に融合し、リソソームによる分解を調べた。飢餓処理によりCYB5R3の分解が確認できた。一方、214番目のリジンをアルギニンに置換したUFM1修飾できないK214R変異体では分解が抑制されていた。つまり、CYB5R3のUFM1化依存的にER-phagyが誘導された。また、CYB5R3のUFM1化の生理的意義を調べるために、Ufm1化不能Cyb5r3ノックインマウス（K214R/K214R）を作製したところ、この変異マウスでは小頭症となっていた。中枢神経特異的Ufm1欠損マウスと比較するとマイルドな症状であるため、CYB5R3のUFM1化異常の一部が小頭症に貢献したと考えられる。
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Research Products
(2 results)
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[Journal Article] A description of novel variants and review of phenotypic spectrum in <i>UBA5</i>-related early epileptic encephalopathy2021
Author(s)
Briere LC, Walker MA, High FA, Cooper C, Rogers CA, Callahan CJ, Ishimura R, Ichimura Y, Caruso PA, Sharma N, Brokamp E, Koziura ME, Mohammad SS, Dale RC, Riley LG; Undiagnosed Diseases Network, Phillips JA, Komatsu M, Sweetser DA.
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Journal Title
Molecular Case Studies
Volume: 7
Pages: a005827～a005827
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
