がん微小環境における肝星細胞と肝実質細胞の相互作用による腫瘍化メカニズムの解明

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K16163
• Research Institution: Japanese Foundation for Cancer Research
• Principal Investigator: 羅 智文 公益財団法人がん研究会, がん研究所 細胞老化プロジェクト, 研究員 (40816998)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 脂肪肝 / 代謝 / 細胞老化

Outline of Annual Research Achievements

申請者はこれまでに、肝臓の肝星細胞が細胞老化を起こし、生理活性物質のプロスタグランジンE2（PGE2）を介してがん微小環境の中の免疫細胞の抗腫瘍作用を抑制し、肝がんの進展を促進することを明らかにしてきた。しかし、老化した肝星細胞がどのような機構を介して肝実質細胞の腫瘍化を誘導するのかについてはまだ不明である。そこで本研究の目的は、細胞老化を起こした肝星細胞と肝実質細胞の相互作用を明らかにし、脂質の代謝異常による肝がんの発症メカニズムを解明し、新たな肝がんの予防法や治療法の開発に繋げることである。これまでに、申請者は肥満誘導性肝がんモデルマウスの腫瘍部から肝星細胞と肝実質細胞を単離し、培養することに成功した。そして、申請者は肝臓から単離した肝星細胞を2次胆汁酸である、DCAを用いて細胞老化を誘導し、肥満誘導性肝がんのがん微小環境を模して環境で肝実質細胞と共培養した結果、肝実質細胞に脂質の蓄積が観察され、脂質酸化に関わる遺伝子の発現が低下することを観察した。また、この蓄積された脂質が肝腫瘍の形成に関わるのかを調べるため、脂質の分解を促進できる化合物をマウスに投与した結果、肝腫瘍の形成が抑制された。これまでの結果から、肝腫瘍内に老化した肝星細胞が肝実質細胞の細胞内代謝を調節し、肝腫瘍の形成に影響を与えていることが示唆される。このことから、肝星細胞の分泌因子が肝実質細胞に作用し、細胞内代謝に影響を与えていることが示唆される。

Research Products

• [Journal Article] Pericentromeric noncoding RNA changes DNA binding of CTCF and inflammatory gene expression in senescence and cancer (2021)
  • Author(s): Miyata, K., Imai, Y., Hori, S., Nishio, M., Loo, T.M., Okada, R., Yang, L., Nakadai, T., Maruyama, R., Fujii, R., Ueda, K., Jiang, Li., Zheng, H., Toyokuni, S., Sakata, T., Shirahige, K., Kojima, R., Nakayama, M., Oshima, M., Nagayama, S., Seimiya, H., Hirota, T., Saya, H., Hara, E. and Takahashi, A.
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences Volume: 118 Pages: -
  • DOI: 10.1073/pnas.2025647118
  • Peer Reviewed / Open Access