2022 Fiscal Year Annual Research Report
Investigation of activation mechanisms and exploration of inhibition therapy of HGF-MET signal in cancer microenvironment
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20K16175
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| Research Institution | University of Miyazaki |
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Principal Investigator |
木脇 拓道 宮崎大学, 医学部, 助教 (40866068)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | MET / HGF / 合成HGF活性化阻害剤 / 患者腫瘍由来オルガノイド / 患者腫瘍由来移植マウス / がん三次元培養 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
がん組織における HGF-MET シグナル活性化機構の解明と，その阻害療法の開発を目的として研究を進め，以下の成果を得た.
1. 合成 HGF 活性化阻害剤（以下，阻害剤）が HGF 依存性 MET 活性化を阻害する可能性について，口腔扁平上皮癌細胞株に線維芽細胞を加えた共培養系を用いて解析したが，有意な阻害効果は確認できなかった．細胞株によって HGF 依存性 MET 活性化の程度が異なることが考えられたため，複数の口腔扁平上皮癌細胞株を用いて検討したが，有意な阻害効果を示す細胞株は見出せなかった.一方で，他癌腫の細胞株においては阻害剤の効果を示唆する結果も得らたため，今後さらに検討を進めたい.
2. 口腔扁平上皮癌細胞株をヒト HGF ノックインマウスに皮下移植して阻害剤を投与し，腫瘍形成に与える影響を検討したが，有意な増殖抑制効果はみられなかった．ただ，癌細胞株の HAI-1 をノックアウトすると，阻害剤投与によって壊死領域の増加傾向がみられた.このことから，特に HAI-1 発現が減弱した腫瘍においては阻害剤が有用である可能性が示唆された．ただ，腫瘍増殖そのものへの HGF の寄与は限定的と思われ，今後は転移モデルを用いた実験を検討したい．
3. 患者腫瘍由来オルガノイド（PDO）および患者腫瘍移植マウス（PDX）の作成を進めた．大腸癌 1 例の PDX を安定継代しているほか，4 例の PDO を樹立した．樹立した PDO および PDX の組織学的・免疫組織学的解析，遺伝子解析，RNA・タンパク質発現解析等を行った．
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