新規の自己反応性T細胞サブセットの同定およびその機能解析

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K16272
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 河部 剛史 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (50834652)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: T細胞 / 恒常性 / 感染免疫 / 自己免疫疾患

Outline of Annual Research Achievements

CD4 T細胞は外来抗原特異的獲得免疫応答の中核となるリンパ球であるが、我々は同細胞中に、自己抗原特異性を有し自然免疫機能を発揮し得る新規細胞集団「Memory-phenotype (MP)細胞」を同定した。そこで本研究では、MP細胞の質的特異性を明らかにするとともにその産生・分化・活性化機構を解明し、同細胞の免疫学的機能を究明することを目的とした。以下の通り、現在のところ研究は順調に進行している。
(1) MP細胞の質的特異性：MP細胞と従来型の抗原特異的メモリー細胞の差異が明らかになりつつある（投稿準備中）。また、自己抗原特異的MP細胞のTCRレパートリーについても具体的な同定に成功した。ヒトMP細胞の同定については来年度の課題である。
(2) MP細胞の産生・分化・活性化機構：MP細胞が転写因子発現によりMP1、MP2、MP17サブセットに分類される可能性を明らかにするとともに、うち約半数を占めるMP1細胞の詳細な産生分化機構やトキソプラズマ感染に対する自然免疫的生体防御機能を解明・報告した（Nat Commun 2020）。MP2、MP17については現在解析中である。
(3) MP細胞の免疫学的機能：MP細胞は自己抗原特異性を有するため自己免疫活性を有し、同活性は定常状態においては制御性T細胞により抑制されているとの仮説を提唱した（Curr Opin Immunol 2020）。同仮説に一致して、我々は、MP細胞が全身性の炎症を惹起しうることを発見するとともに、この炎症原性が制御性T細胞により抑制され得るとの知見を得た。現在、その詳細なメカニズムを解析中である（投稿準備中）。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

(1) MP細胞の質的特異性：当初計画の通り、MP細胞と抗原特異的メモリー細胞をSingle cell RNAseq解析に供し、両者を区分しうる分子マーカーの候補を複数個同定した。また、MP細胞のTCRレパートリーをDeep sequenceにて解析し、自己特異的MP細胞のCDR3配列の具体的な同定に成功した。
(2) MP細胞の産生・分化・活性化機構：当初計画に則り、転写因子発現によりMP細胞がMP1やMP17などの複数のサブセットに分類されることを発見し、うち約50%を占めるMP1分画の詳細な産生分化機構や生体防御機能を解明した。
(3) MP細胞の免疫学的機能：研究計画に記載の実験系により、MP細胞が全身性の炎症を惹起しうることを示唆する所見を得た。同炎症の分子メカニズムや制御性T細胞による抑制機構につき、順調に知見が蓄積されつつある。

Strategy for Future Research Activity

(1) MP細胞の質的特異性：今年度得られたMP細胞マーカーの候補をもとにSPF、GF、AFマウスにおけるMP細胞を詳細に解析し、その産生・維持メカニズムを究明する。同マーカーを用い、ヒトMP細胞の解析も行う。
(2) MP細胞の産生・分化・活性化機構：MP1サブセットの産生分化機構や感染防御機能が解明されたため、MP2、MP17サブセットについても同様の解析を行う。
(3) MP細胞の免疫学的機能：今年度に確立した、MP細胞の炎症原性を解析する手法を用い、同炎症の細胞・分子メカニズムを追究する。

Research Products

• [Journal Article] GITR controls intestinal inflammation by suppressing IL-15-dependent NK cell activity. (2020)
  • Author(s): Sakurai T, Okuyama Y, Kobayashi S, Phung HT, Asao A, Kawabe T, Ndhlovu LC, Riccardi C, Kudo H, Wada M, Nio M, So T, Ishii N.
  • Journal Title: FASEB J Volume: 34 Pages: 14820-14831
  • DOI: 10.1096/fj.202001675R
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Germ-Free Conditions Modulate Host Purine Metabolism, Exacerbating Adenine-Induced Kidney Damage. (2020)
  • Author(s): Mishima E, Ichijo M, Kawabe T, Kikuchi K, Akiyama Y, Toyohara T, Suzuki T, Suzuki C, Asao A, Ishii N, Fukuda S, Abe T.
  • Journal Title: Toxins Volume: 12 Pages: 547
  • DOI: 10.3390/toxins12090547
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Requirements for the differentiation of innate T-bet(high) memory-phenotype CD4+ T lymphocytes under steady state. (2020)
  • Author(s): Kawabe T, Yi J, Kawajiri A, Hilligan K, Fang D, Ishii N, Yamane H, Zhu J, Jankovic D, Kim KS, Trinchieri G, Sher A.
  • Journal Title: Nat Commun Volume: 11 Pages: 3366
  • DOI: 10.1038/s41467-020-17136-1
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] 'Rinse and Replace': Boosting T Cell Turnover To Reduce HIV-1 Reservoirs. (2020)
  • Author(s): Grossman Z, Singh NJ, Simonetti FR, Lederman MM, Douek DC, Deeks SG, Contributing authors (Full authorship: Kawabe T, Bocharov G, Meier-Schellersheim M, Alon H, Chomont N, Grossman Z, Sousa AE, Margolis L, Maldarelli F)
  • Journal Title: Trends Immunol Volume: 41 Pages: 466-480
  • DOI: 10.1016/j.it.2020.04.003
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] TRAF5 Deficiency Ameliorates the Severity of Dextran Sulfate Sodium Colitis by Decreasing TRAF2 Expression in Nonhematopoietic Cells. (2020)
  • Author(s): Phung HT, Nagashima H, Kobayashi S, Asano N, Machiyama T, Sakurai T, Tayama S, Asao A, Imatani A, Kawabe T, Okuyama Y, Ishii N, So T.
  • Journal Title: Immunohorizons Volume: 4 Pages: 129-139
  • DOI: 10.4049/immunohorizons.2000007
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] IQ motif-containing GTPase-activating protein 1 is essential for the optimal maintenance of lung ILC2s. (2020)
  • Author(s): Tayama S, Okuyama Y, Phung HT, Asao A, Kobayashi S, Musha T, Machiyama T, Sakurai T, Zhang C, Ushio-Fukai M, Kawabe T, So T, Ishii N.
  • Journal Title: Int Immunol Volume: 32 Pages: 233-241
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz077
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] New insights on T-cell self-tolerance. (2020)
  • Author(s): Yi J, Kawabe T, Sprent J.
  • Journal Title: Curr Opin Immunol Volume: 63 Pages: 14-20
  • DOI: 10.1016/j.coi.2019.10.002
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] Differentiation of a novel memory-phenotype CD4+ T lymphocyte population and its immunological significance (2020)
  • Author(s): Takeshi Kawabe
  • Organizer: 第49回日本免疫学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] IL-12 derived from type 1 dendritic cells tonically promotes the differentiation of innate T-bet(high) memory-phenotype CD4+ T lymphocytes in steady state (2020)
  • Author(s): Takeshi Kawabe
  • Organizer: Cytokines 2020
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] IL-12 derived from CD8a+ dendritic cells drives the differentiation of innate-like T-bet(high) memory-phenotype CD4+ T lymphocytes in steady state (2020)
  • Author(s): Takeshi Kawabe
  • Organizer: Immunology 2020 (cancelled due to COVID-19)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] IQ motif-containing GTPase-activating protein 1 is essential for the optimal maintenance of lung ILC2s (2020)
  • Author(s): Shunichi Tayama
  • Organizer: Immunology 2020 (cancelled due to COVID-19)
  • Int'l Joint Research