免疫担当細胞における免疫プロテアソームの新規機能的意義の解明

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K16289
• Research Institution: Wakayama Medical University
• Principal Investigator: 折茂 貴是 和歌山県立医科大学, 医学部, 特別研究員 (80843036)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: プロテアソーム / 免疫不全 / T細胞

Outline of Annual Research Achievements

プロテアソームは不要なタンパク質、正しく合成されなかったタンパク質を分解、除去することで細胞内環境の恒常性維持に寄与するタンパク質複合体である。プロテアソームは複数のサブユニットから構成されるが、このサブユニット遺伝子のバリアントにより凍瘡様皮膚炎と脂肪萎縮を主徴とする自己炎症性疾患、プロテアソーム関連自己炎症性症候群(Proteasome-associated autoinflammatory syndrome, PRAAS)が生じる。炎症症状はPRAASに似るが、PRAASと異なり免疫不全を呈する、独立した2症例に、新規のプロテアソームサブユニット遺伝子のバリアント（PSMB9 p.G156D）が見出された。これまでに、その遺伝子バリアントを持つマウスを作製、解析し、ヘテロ変異マウスが、T細胞、B細胞の減少をはじめとする、患者の所見と共通する多彩な免疫異常を示すことを見出している。B細胞に関しては、抗体産生細胞の分化障害をきたしている可能性が示唆されている。T細胞に関しては、プロテアソームが、胸腺の上皮系細胞においてMHCクラスI拘束性抗原ペプチドの生成を介してCD8T細胞の生成に関与することが知られていることからこの点の解析を行った。ヘテロ変異マウスにおいてMHCクラスIの発現はB細胞、樹状細胞、胸腺上皮細胞いずれもほぼ正常であった。また、MHCクラスI拘束性抗原ペプチドとして、卵白アルブミン由来の抗原ペプチドを検出する系を用いて検討したが、この抗原ペプチドの生成に障害は見られなかった。一方、骨髄キメラマウスの解析より、T細胞の減少はT細胞自身の異常ではなく、上皮系細胞を含む非造血系細胞の異常であることが示唆された。この結果から、プロテアソームは、抗原ペプチド生成能とは別の機構で、T細胞の生成を支持する環境形成に重要であることが示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Augmentation of STING-induced type I interferon production in COPA syndrome (2021)
  • Author(s): T. Kato, M. Yamamoto, T. Orimo, I. Sasaki, K. Murakami, H. Hemmi, Y. Fukuda-Ohta, K. Isono, S. Takayama, H. Nakamura, Y. Otsuki, T. Miyamato, J. Takita, T. Yasumi, R. Nishikomori, T. Matsubayashi, K. Izawa, T. Kaisho
  • Journal Title: Arthritis Rheumatol Volume: 73 Pages: 2105-2115
  • DOI: 10.1002/art.41790
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Heterozygous missense variant of the proteasome subunit β-type 9 causes neonatal-onset autoinflammation and immunodeficiency (2021)
  • Author(s): N. Kanazawa,et al. 全著者32名中19番目
  • Journal Title: Nat Commun Volume: 12 Pages: 6819
  • DOI: 10.1038/s41467-021-27085-y
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 自己炎症性疾患COPA症候群変異マウスにおけるSTINGシグナルの活性化 (2021)
  • Author(s): 加藤喬、折茂貴是、大田（福田）有里、西山奈央子、中井千尋、張江伊水、田中日向子、佐々木泉、村上康平、邊見弘明、本田吉孝、井澤和司、西小森隆太、改正恒康
  • Organizer: 第85回日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会
• [Presentation] 遺伝子改変マウスを用いたCOPA症候群の病態解明 (2021)
  • Author(s): 加藤喬、川野果歩、折茂貴是、大田（福田）有里、西山奈央子、中井千尋、佐々木泉、改正恒康
  • Organizer: 第89回和歌山医学会総会
• [Presentation] 自然免疫応答における小胞体ストレスセンサーIRE1αの機能的意義 (2021)
  • Author(s): 澤瀬幹太、加藤喬、折茂貴是、大田（福田）有里、西山奈央子、中井千尋、佐々木泉、改正恒康
  • Organizer: 第89回和歌山医学会総会
• [Presentation] コレラ毒素による炎症性サイトカインIL-6産生誘導機構の解明 (2021)
  • Author(s): 賀来美嘉、加藤喬、折茂貴是、大田（福田）有里、西山奈央子、中井千尋、佐々木泉、改正恒康
  • Organizer: 第89回和歌山医学会総会
• [Presentation] An endoplasmic reticulum stress sensor IRE1α is involved in cholera toxin-induced interleukin-1β production from tissue resident macrophages (2021)
  • Author(s): I. Sasaki, Y. Fukuda-Ohta, N. Wakaki-Nishiyama, C. Nakai, S. Morita, D. Okuzaki, M. Kaku, K. Sawase, T. Kato, T. Orimo, K. Furukawa, T. Kaisho
  • Organizer: 第28回日本免疫毒性学会学術集会
• [Presentation] 自己炎症性疾患COPA症候群モデルマウスにおけるI型IFN症発症の分子基盤 (2021)
  • Author(s): 加藤喬、折茂貴是、大田（福田）有里、西山奈央子、中井千尋、佐々木泉、村上康平、邊見弘明、本田吉孝、井澤和司、大月寛郎、松林正、西小森隆太、改正恒康
  • Organizer: 第28回日本免疫毒性学会学術集会
• [Presentation] Hyperactivation of STING-induced type I interferon pathway in dendritic cells from novel mice model for an autoinflammatory disease, COPA syndrome (2021)
  • Author(s): T. Kato, T. Orimo, Y. Fukuda-Ohta, I. Sasaki, H. Hemmi, Y. Honda, K. Izawa, R. Nishikomori, T. Kaisho
  • Organizer: 第50回日本免疫学会総会
• [Presentation] Impaired development of myeloid cells in proteasome subunit mutant mice (2021)
  • Author(s): H. Hemmi, T. Orimo, I. Sasaki, T. Kato, Y. Fukuda-Ohta, N. Kinjo, H. Ohnishi, N. Kanazawa, T. Kaisho
  • Organizer: 第50回日本免疫学会総会
• [Presentation] An endoplasmic reticulum stress sensor IRE1α is involved in cholera toxin-induced interleukin-1β production from resident peritoneal macrophages. (2021)
  • Author(s): I. Sasaki, Y. Fukuda-Ohta, S. Morita, D. Okuzaki, T. Kato, T. Orimo, K. Furukawa, T. Kaisho
  • Organizer: 第50回日本免疫学会総会
• [Presentation] COPA症候群の新規モデルマウスにおけるSTINGの活性化とT細胞の異常. Activation of STING and T cell abnormalities in a novel mouse model of COPA syndrome. (2021)
  • Author(s): 加藤喬、折茂貴是、大田(福田)有里、西山奈央子、中井千尋、佐々木泉、村上康平、邊見弘明、本田吉孝、井澤和司、八角高裕、大月寛郎、松林正、西小森隆太、改正恒康
  • Organizer: 第5回日本免疫不全・自己炎症学会総会・学術集会
• [Presentation] Chemokine-medicated delivery of cancer peptide vaccine to a dendritic cell subset with high crosspresentation activity (2021)
  • Author(s): Y. Mizumoto, H. Hemmi, M. Katsuda, Y. Fukuda-Ohta, T. Orimo, I. Sasaki, K. Tamada, H. Yamaue, T. Kaisho
  • Organizer: The 27th International Symposium on Molecular Cell Biology of Macrophage (MMCB 2020+1).
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Th1-skewing colitis in mutant mice with homozygous missense mutation of DNA ligase IV (2021)
  • Author(s): S. Tamura, Y. Yamashita, T. Orimo, S. Iwabuchi, I. Sasaki, H. Hemmi, S. Hashimoto, T. Sonoki, T. Kaisho
  • Organizer: The 27th International Symposium on Molecular Cell Biology of Macrophage (MMCB 2020+1)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Impaired monocyte and dendritic cell development in mice carrying a mutation identified from the proteasome-associated autoinflammation and immunodeficiency disease patient (2021)
  • Author(s): H. Hemmi, T. Orimo, Naoko Nishiyama, T. Kato, T. Ozasa, I. Sasaki, H. Ohnishi, N. Kinjo, N. Kanzawa, T. Kaisho
  • Organizer: The 27th International Symposium on Molecular Cell Biology of Macrophage (MMCB 2020+1)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Interstitial Lung Disease and abnormal STING activation in COPA V242G heterozygous variant mice (2021)
  • Author(s): T. Kato, T. Orimo, Y. Fukuda-Ohta, N. Wakaki-Nishiyama, C. Nakai, I. Sasaki, K. Murakami, H. Hemmi, Y. Honda, K. Izawa, Y. Otsuki, T. Matsubayashi, R. Nishikomori, T. Kaisho
  • Organizer: IEIIS2021: 16th Meeting of the International Endotoxin and Innate Immunity Society
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Critical roles of IRE1α in cholera toxin-induced interleukin-1β production from resident peritoneal macrophages (2021)
  • Author(s): I. Sasaki, Y. Fukuda-Ohta, N. Wakaki-Nishiyama, C. Nakai, S. Morita, D. Okuzaki, M. Kaku, K. Sawase, A. Yamamoto, T. Kato, T. Orimo, K. Furukawa, T. Kaisho
  • Organizer: IEIIS2021: 16th Meeting of the International Endotoxin and Innate Immunity Society (26tth Japanese Endotoxin and innate Immunity Society)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Analysis of innate immune cells in proteasome subunit mutant mice (2021)
  • Author(s): H. Hemmi, T. Orimo, I. Sasaki, T. Kato, Y. Fukuda-Ohta, N. Kinjo, H. Ohnishi, N. Kanzawa, T. Kaisho
  • Organizer: IEIIS2021: 16th Meeting of the International Endotoxin and Innate Immunity Society
  • Int'l Joint Research
• [Remarks] 免疫不全を伴うプロテアソーム関連自己炎症症候群（遺伝性の炎症性疾患）の発見とそのモデルマウスの樹立
  • URL: https://www.wakayama-med.ac.jp/intro/press/r3/211207/07_menekifuzen.html