2020 Fiscal Year Research-status Report

血液腫瘍との類似性とNotchの転写制御に着眼した小細胞肺癌の治療標的因子の探索

Research Project

Project/Area Number	20K16296
Research Institution	Tohoku University
Principal Investigator	西澤弘成東北大学, 医学系研究科, 学術研究員 (30846655)
Project Period (FY)	2020-04-01 – 2023-03-31
Keywords	小細胞肺癌 / 転写因子 / BACH2 / Notchシグナル / 悪性リンパ腫 / 鉄依存性細胞死 / フェロトーシス
Outline of Annual Research Achievements	悪性リンパ腫の悪性度と小細胞肺癌の分類分けの両方に関わる転写因子を探す試みは現時点でははっきりとした候補因子が抽出できていない。一方、先行して始めたBACH因子が小細胞肺癌の細胞株でNotch因子の転写を制御するかどうかの探求は、小細胞肺癌および非小細胞肺癌の細胞株で、BACH2を安定して欠損ないしは過剰発現できる細胞株の作成が完了した。それらの細胞株の解析においては定量PCRにおいて、BACH2がNotch1,2,3の転写を抑制する可能性が示唆された。しかし、その転写抑制能は顕著ではなく、「小細胞肺癌の一部にBACH2が高発現することでNotchの転写が抑制され、形質が維持されるグループがある」という当初の仮説を裏付けられるところまでは至っていない。BACH2以外に他の因子の影響があって、BACH2の影響が見にくくなっている可能性もあるが、その他因子も現時点で判明していない。小細胞肺癌の分類に寄与する転写因子の探求とBACH2のNotch因子の転写への影響は今後も実験工程を工夫しながら検証を続ける予定である。一方、今回作成した小細胞肺癌の細胞株を用いて、鉄依存性細胞死であるフェロトーシスへの感受性を検証する試みも始まっており、小細胞肺癌に加えて悪性リンパ腫でもBACH2の過剰発現および欠損細胞株の作成が概ね完了した。これらの細胞株を用いて、フェロトーシスへの感受性を検証することで、これらの癌腫におけるBACH2のフェロトーシスへの影響を検証することができる可能性が高いと考えている。また、本研究の過程において、フェロトーシス細胞からの脂質過酸化反応の伝播現象を発見することができ、その成果が昨年度末、Cell Death and Disease誌に掲載された。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 小細胞肺癌の形質発現や分類分けに寄与する転写因子の探求とBACH2のNotch因子への影響は、当初の想定ほど簡単に発見もしくは検証することができていないが、BACH2のフェロトーシスへの影響については、検証するための細胞株の作成が順調に進み、予備的治験も得られ始めているため、上記区分を(2)と判断した。
Strategy for Future Research Activity	小細胞肺癌の形質発現に寄与する転写因子の探求とBACH2のNotch因子の転写への影響については引き続き時間が許す限り、探求、検証を継続する。一方、成果が得られつつあるBACH2の小細胞肺癌および悪性リンパ腫でのフェロトーシスへの影響に特に力を入れ、制御メカニズムを探求していく予定である。