2022 Fiscal Year Annual Research Report
血液腫瘍との類似性とNotchの転写制御に着眼した小細胞肺癌の治療標的因子の探索
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20K16296
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
西澤 弘成 東北大学, 医学系研究科, 学術研究員 (30846655)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | BACH2 / BACH1 / 小細胞肺癌 / 血液腫瘍 / 悪性リンパ腫 / Notch / フェロトーシス / フェロトーシス伝播現象 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
悪性リンパ腫と小細胞肺癌の類似性に着眼して、悪性リンパ腫の予後因子のうちで肺癌の形質転換と悪性度に関わる新規転写因子の検索を行ったが、当初から注目していたBACH2以外では新規の有望な転写因子は抽出できなかった。
一昨年度に樹立した、BACH2を過剰発現もしくは欠損した悪性リンパ腫と肺癌の細胞株を用いて、BACH2によるNotchファミリー遺伝子の転写制御と鉄依存性細胞死であるフェロトーシスの感受性への影響を引き続き、検証した。
BACH2がNotch1, 2, 3の転写を抑制することは再現性を持って証明されたが、その程度はさほど顕著ではなく、それを通じて、肺癌の形質転換を引き起こすかどうかは実験条件を調整して検証したが、はっきりしなかった。NotchはBACH2以外にも他因子による制御を受けており、それらの影響でBACH2の効果が顕著に見られていない可能性があると考えられた。
一方、BACH2によるフェロトーシスへの感受性の影響に関しては、BACH2のファミリー因子であるBACH1と同様にグルタチオン合成経路と細胞内自由鉄代謝経路の構成因子をBACH2が転写抑制することでフェロトーシスを促進することが悪性リンパ腫および小細胞肺癌の細胞株で明らかになった。現在、その成果をまとめているところである。
研究期間全体の成果として、2021年3月に、フェロトーシス細胞から過酸化脂質関連物質が分泌されてフェロトーシスが周囲の細胞へ伝播することを突き止め、Cell Death & Disease誌に報告した。さらに、2021年度に、悪性腫瘍におけるBACH1の機能、転写因子NRF2とBACH1の競合的遺伝子発現制御によるフェロトーシスの制御 の観点から総説をそれぞれ執筆した(Journal of Biological Chemistry誌、FEBS Journal誌)。
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