2021 Fiscal Year Annual Research Report
新規がん遺伝子G9aによる腫瘍免疫制御機構の解明と治療標的としての応用
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20K16301
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
加藤 真一郎 名古屋大学, 医学系研究科, 特任助教 (40751417)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | エピジェネティクス / ヒストン修飾 / 免疫チェックポイント阻害剤 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
免疫チェックポイント阻害剤の開発・成功により、現代がん治療は大きな発展を遂げた。ところが、同じ治療を受けた同じがん種の患者でも抗腫瘍免疫応答の再活性化による臨床効果が得られる症例と全く得られない症例が存在する。本研究課題では、悪性黒色腫の新規がん遺伝子としてヒストン脱メチル化酵素G9aを同定し（Kato S et al, Cancer Discovery, 2020）、悪性黒色腫患者においてG9a遺伝子コピー数および発現量の増大に応じて腫瘍内浸潤CD8+細胞数が低下することを新たに見出した。そこで、G9aと腫瘍免疫応答の機能的因果関係を明らかにするため、純系マウスを用いた実験モデルの確立を目指した。13種類のマウスがん細胞株において、G9a発現量と免疫チェックポイント阻害剤（抗PD-1抗体）への感受性を評価したところ、臨床データに一致してG9a高発現がん細胞株では抗PD-1抗体への感受性の低下が認められた。さらに、ドキシサイクリン誘導性にG9aをノックアウト可能なEMT6細胞株を樹立し、RNA-seqおよびG9a ChIP-seqを行った結果、G9aのノックアウトによってtype I interferon signaling pathwayなど免疫応答関連遺伝子の発現が亢進すること、またこれら遺伝子の一部がG9aによって直接制御される可能性が示唆された。一方、G9a高発現がん細胞株を同系マウスに移植し、in vivoにおけるG9a阻害剤UNC0642の腫瘍増殖能に対する効果を評価した結果、UNC0642単剤（5 mg/kg）ではG9a高発現がん細胞株の増殖能を抑制することはできず、抗PD-1抗体などとの併用療法の必要性が想定された。以上のことから、G9aの腫瘍免疫学的解析に向けた実験的モデルを確立し、G9aによる腫瘍免疫応答制御について一定の知見を得ることが出来たと言える。
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