2020 Fiscal Year Research-status Report
Development of novel therapy of osteosarcoma targeting the post-transcriptional modification
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20K16325
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
加登 翔太 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (70868257)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 骨肉腫 / 翻訳後修飾 / 糖鎖修飾 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
骨肉腫における翻訳後タンパク糖鎖修飾が、腫瘍細胞の生存増殖にどのように関わるかを解明し、またそれが新たな治療標的となりうるかを検討するために、計画した研究を遂行した。糖鎖修飾が骨肉腫の細胞内シグナリングに与える影響を検証するために、関連遺伝子のノックダウン前後で生じるリン酸化シグナルタンパクの変化を網羅的に測定した。また、ウエスタンブロットを用いてその結果を検証した。これにより、糖鎖修飾が特定の細胞増殖シグナル経路の維持に必要であり、糖鎖修飾関連遺伝子の阻害によりこの経路が阻害され、細胞増殖を抑制することができることが示された。また、骨肉腫細胞株に対して糖鎖修飾関連遺伝子の発現阻害を行った際に生じる遺伝子発現状況の変化を、網羅的発現解析を行い観察した。これにより、糖鎖関連遺伝子が細胞周期関連遺伝子の機能維持に関与していることが見いだされた。さらに、骨肉腫細胞において糖鎖関連遺伝子の発現をノックダウン、もしくは阻害剤を用いて阻害した際に、逆に発現が増強するような遺伝子リストを抽出した。これらの遺伝子の中には、細胞死の過程を表す遺伝子に加えて、糖鎖関連遺伝子の阻害に対応して細胞が引き起こす代償作用が含まれている可能性があり、それをさらに阻害することで強い細胞傷害効果が得られる可能性がある。培養細胞においてこれらの遺伝子リストのうち一部の遺伝子を阻害することで、細胞増殖の抑制、および糖鎖関連遺伝子阻害による治療の効果を増大することができることが確認できた。今後はこれらの結果を動物実験により検証することで、将来的な臨床応用へ向けた知見の集積を継続する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
候補遺伝子の発現を変動させた際に生じるシグナルタンパク変化についての網羅的測定や、同様の条件での遺伝子発現の変化の観測、およびそれをもとにした培養細胞に対する毒性実験を予定通り進行した。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、糖鎖タンパクアレイなどを用いたシグナルタンパクの糖鎖修飾状況の解析を行う。また、免疫抑制マウスを用いた動物実験により、治療対象としての候補遺伝子の生体内での役割やそれを阻害した際の治療効果の評価につき進行する予定である。
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Research Products
(3 results)
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[Presentation] The impact of a glycosylation-related gene on osteosarcoma cells and its potential as a novel therapeutic target2020
Author(s)
Kentaro Watanabe, Shota Kato, Tomoya Isobe, Masahiro Sekiguchi, Yasuo Kubota, Eito Ogata, Keisuke Tasaka, Hiroo Ueno, Yasuhito Nannya, Hiroko Tanaka, Yuichi Shiraishi, Kenichi Chiba, Katsutsugu Umeda, Mitsuteru Hiwatari, Akira Oka, Satoru Miyano, Seishi Ogawa, Junko Takita
Organizer
The 52nd Congress of the International Society of Pediatric Oncology (SIOP)
Int'l Joint Research
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