2022 Fiscal Year Annual Research Report
難治性がんにおけるDKK1の遺伝子発現制御機構とがん微小環境制御機構の解析
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20K16330
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
佐田 遼太 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (60869783)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | DKK1 / CKAP4 / FOXM1 / 膵がん / 食道がん / 肝細胞がん / 腫瘍免疫 / 腫瘍微小環境 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々はWntシグナル制御因子である分泌蛋白DKK1の新規細胞膜受容体CKAP4を同定し、種々のがんにおいてDKK1-CKAP4シグナルによる細胞増殖機構を明らかにしてきた。一方、がんにおけるDKK1過剰発現の機構及び腫瘍微小環境におけるDKK1の機能については十分な解析が進んでいない。私共は膵がん由来細胞株S2-CP8細胞においてDKK1下流で発現制御される遺伝子を網羅的に解析し転写因子FOXM1を見出した。FOXM1はDKK1-CKAP4経路下流でAKTの活性化を介して発現亢進し、またゲノムにおけるDKK1遺伝子の5’上流領域にFOXM1が結合することでDKK1が発現制御されるポジティブフィードバック機構を介して、膵がんおよび食道扁平上皮がんの細胞増殖を促進する分子機構を見出した。また、膵がん・食道がんの手術検体を用いた免疫染色で、DKK1およびFOXM1を共発現する症例ではそれ以外の症例と比較して予後が不良であることを見出した。これらの結果から、膵がん・食道扁平上皮がんにおいてDKK1-CKAP4 FOXM1シグナルが予後不良と関わること、また同シグナル経路が新規治療ターゲットとなり得ることを示し、成果を論文発表した。また我々は、肺腺がんおよび肝細胞癌の臨床検体を用いた免疫染色で、これらのがん種においてもDKK1-CKAP4シグナルの活性化が予後不良因子であることを臨床データを用いて示し、in vivo肺がん・肝がんモデルにおいて、我々が開発した抗CKAP4抗体が既存の分子標的薬と相乗的な抗腫瘍効果を示すことを明らかにした。また患者血清中のCKAP4がDKK1-CKAP4シグナル活性化のバイオマーカーとなることを明らかにして、成果をそれぞれ論文発表した。
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