2022 Fiscal Year Annual Research Report
がん細胞の分子標的薬に対する抵抗性とカルシウムシグナルの関連
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20K16338
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| Research Institution | Iwate Medical University |
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Principal Investigator |
開 勇人 岩手医科大学, 医歯薬総合研究所, 助教 (50847358)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 薬剤耐性 / がん細胞株 / カルシウムシグナル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
細胞内カルシウムシグナルとは、数秒から数分の間に生じるカルシウム濃度の変動を指す。これは、生物におけるセカンドメッセンジャーとして広く保存されている現象である。本研究では、がん細胞が薬剤抵抗性を獲得する過程におけるカルシウムシグナルに着目することで、難治性である薬剤抵抗性の再発がん治療への貢献を目的とした。Gefitinibなどの分子標的薬を用いた場合、カルシウムシグナルの誘導は観察されなかった。一方、胃がん細胞株のMKN45において、5-フルオロウラシル（5-FU）は特異なカルシウムシグナルを誘導し、かつ薬剤耐性株では親株と比較して細胞質内カルシウムの排出速度が速い特徴を見出した。RNA-seqの結果から、薬剤耐性株では、カルシウムポンプの発現が高いことが示唆された。タンパク発現レベルの違いはわずかではあったが、siRNAを使用して標的のカルシウムポンプの発現量をノックダウンし実際のカルシウムシグナルを観察した結果、薬剤耐性株のカルシウムシグナルが親株と近似することを確認した。すなわちPMCAファミリーのカルシウムポンプが薬剤耐性株における特異な細胞内カルシウムの排出速度を規定していたことが示唆された。また、PMCAファミリーのカルシウムポンプは5-FU誘導性であることも確認した。一方、この現象が確認されたのは胃がん細胞株MKN45のみであることから、今後、5-FUによるPMCAファミリーカルシウムポンプ発現量の上昇と薬剤耐性に関連が見られるか、多くの細胞株を用いて実験することで、普遍性のある現象であるか検証する。
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