2020 Fiscal Year Research-status Report

低栄養環境で高発現するがん特異的代謝遺伝子とがん代謝リプログラミングに関する研究

Research Project

Project/Area Number	20K16371
Research Institution	Microbial Chemistry Research Foundation
Principal Investigator	小野寺威文公益財団法人微生物化学研究会, 微生物化学研究所沼津支所, 研究員 (20733166)
Project Period (FY)	2020-04-01 – 2023-03-31
Keywords	がん代謝 / ペントースリン酸経路 / 膵がん
Outline of Annual Research Achievements	がん細胞は、増殖・生存に必要なエネルギー獲得のため、解糖系に高度に依存した代謝改変を行っている。近年、解糖系以外の複雑な代謝経路の変化が幾つか発見されており、がん特異的代謝を分子標的治療薬の標的とすることは、新規抗がん剤の開発戦略として有望である。我々は腫瘍内部環境を模倣した低栄養（グルコースおよびアミノ酸欠乏）環境下において、エネルギー代謝経路の一つであるペントースリン酸経路に関わるトランスケトラーゼファミリー遺伝子の発現が著しく増加することを見出した。本年度は、計画通りトランスケトラーゼ関連遺伝子の機能解析および栄養条件による発現制御の解析を行った。膵臓がん細胞および大腸がん細胞では、トランスケトラーゼファミリー遺伝子の過剰発現により細胞増殖が亢進し、そのノックダウンでは細胞増殖が低下した。生化学的機能解析により、タンパク質間相互作用解析を行ったところ、トランスケトラーゼ関連タンパク質間において相互作用していることが明らかとなった。また、グルタミン存在下ではその発現誘導が抑制されることから、遺伝子発現はアミノ酸による制御を受けている可能性が示された。さらに、本遺伝子ノックダウン細胞株をヌードマウスの皮下に移植すると腫瘍増殖が抑制された。したがって本遺伝子は、アミノ酸欠乏環境にあるがん細胞の増殖を有利にさせるよう機能し、相互作用タンパク質と協調した代謝シフトを行うことでがん微小環境に適応している可能性が示唆された。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason トランスケトラーゼ関連遺伝子が低栄養環境で発現が上昇するメカニズムについて、グルタミン存在下ではその発現誘導が抑制されることから、遺伝子発現はアミノ酸による制御を受けている可能性が示された。また、生化学的機能解析により、本遺伝子はその他のタンパク質と相互作用している可能性が示唆された。以上の結果から、本遺伝子は、アミノ酸欠乏環境にあるがん細胞の増殖を有利にさせるよう機能し、相互作用タンパク質と協調した代謝シフトを行うことでがん微小環境に適応している可能性が見出された。このように令和2年度の研究計画どおりに進んでおり本研究は概ね順調に進展している。
Strategy for Future Research Activity	今後の研究の推進方策として、引き続き低栄養環境におけるトランスケトラーゼ関連遺伝子の役割について詳細を明らかにする。そのために、トランスケトラーゼ関連遺伝子との相互作用タンパク質の同定を行う予定である。また、栄養環境および低栄養環境においてペントースリン酸経路を含む中心代謝に関わる代謝産物の違い(メタボローム解析)について調べる。トランスケトラーゼ関連遺伝子の分子機能や生理機能を細胞レベルおよび個体レベルで解析し、がん特異的代謝リプログラミングにおけるトランスケトラーゼ関連遺伝子の機能解析を行う。
Causes of Carryover	トランスケトラーゼ関連遺伝子と相互作用しているタンパク質の同定のため、受託サービスを利用する予定である。同様に、代謝産物を解析するためメタボローム解析を受託サービスにて行う計画である。そのため次年度使用額が生じた。