Investigation of molecular mechanism for cancer progression through phosphorylation of Int6/eIF3e

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20K16373
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 50010:Tumor biology-related
• Research Institution: Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science
• Principal Investigator: SAITO Saki (後藤紗希) 公益財団法人東京都医学総合研究所, ゲノム医学研究センター, 研究員 (60756609)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: Int6 / HIF2α / 遺伝子発現制御 / 上皮間葉転換 / 癌の悪性化 / リン酸化

Outline of Final Research Achievements

This study has aimed to reveal a function of Int6 phosphorylation in cancer progression focusing on Int6-mediated regulation of HIF2α. To this end, we established stable Int6 knockdown A549 cells which increased expression of HIF2α. In Int6 knockdown cells, we found that increased HIF2α bound to transcription factor TWIST1 and repressed E-cadherin expression during the process of EMT. Furthermore, we found that Int6 was phosphorylated after treatment with a known EMT inducer, TGFβ. Subsequently, phosphorylated Int6 bound to HIF2α, resulting in a decrease of HIF2α protein levels. This observation suggests that phosphorylation of Int6 may be a switch for HIF2α activation and control downstream targets involved in cancer progression such as EMT.

Free Research Field

分子生物学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究では、Int6 のノックダウン癌細胞株の樹立により、INT6/HIF2α経路の機能解析を可能にし、上皮間葉転換の重要なプロセスである E-cadherin 遺伝子の発現抑制メカニズムを明らかにした。この中で、HIF2αが他の転写因子のコレギュレータとして機能することを新たに見出した。加えて、Int6 が種々のシグナル経路によってリン酸化されることを明らかにし、Int6 のリン酸化が HIF2α活性化のスイッチとなり、EMT をはじめとした癌の悪性化に関与する可能性が考えられた。本研究の成果は、Int6/HIF2α制御を標的とした癌の新たな治療法および治療薬の開発へと繋げるものである。