Development of a proteome-based cell-type deconvolution method and its applicability to treatment effect prediction for gastric cancer

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20K16403
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
• Research Institution: National Institutes of Biomedical Innovation, Health and Nutrition
• Principal Investigator: Ito Toshihiro 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 プロテオームリサーチプロジェクト, 特任研究員 (40806593)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 抗体医薬 / ヒト化抗体 / バイオインフォマティクス

Outline of Final Research Achievements

ADAMTS13 is an enzyme that specifically cleaves the blood clotting factor-carrier protein VWF, and its overactivation causes excessive cleavage of the VWF, resulting in a bleeding disorder. To develop a therapeutic agent for the ADAMTS13-related bleeding disorder, we constructed humanized antibodies of mouse anti-ADAMTS13 antibody A10 (mA10) and assessed the binding affinity in vitro. The results indicated that the humanized antibodies show the comparable binding activity to mA10. To compare the antibody structures, we performed antibody structure modeling and structural similarity analysis in silico. As a result, the humanized antibodies showed higher structural similarity to mA10, and particularly retained the original conformation in the complementarity-determining region, suggesting that the structural similarity of the region affects the binding activity in the antibody humanization.

Free Research Field

医薬品工学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

植込型左室補助心臓（LVAD）を用いた治療において、ADAMTS13の過剰活性により生じる出血合併症は、同治療を実施している臨床現場において重篤な合併疾患として認識されているものの、有効な治療法はいまだ確立されていない。本研究では、既存の抗マウスADAMTS13抗体A10の臨床応用を目的としてヒト化A10抗体を作製した。LVADを用いた治療の症例は増加傾向にあることから、作製したヒト化抗体の臨床応用を目指している本研究の社会的意義は極めて高いといえる。また本研究では、抗原－抗体結合の分子機序を抗体の構造類似性の観点から検証したことから、関連する研究分野において新たな知見を提供することができた。