Development of seed sequences for oligonucleotide therapeutics targeting neurodegenerative disorders

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20K16452
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
• Research Institution: Saitama Medical University
• Principal Investigator: YONEDA Ryoma 埼玉医科大学, 医学部, 講師 (00734881)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: ALS / m6A修飾 / 核酸医薬 / FUS / lncRNA / LLPS

Outline of Final Research Achievements

In this study, we aimed to search for RNA sequences which inhibits LLPS of FUS, a causative gene for ALS. We found that 20nt RNA, derived from lncRNA, efficiently the inhibited the formation of FUS droplets and gels, and m6A modification enhanced the effect dramatically. This effect was observed in many cell lines, the RNA itself did not have cytotoxicity. In conclusion, we were able to determine the RNA sequence which is very probable for the seed sequence for targeting ALS caused by FUS.

Free Research Field

RNA

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

ALSはいまだに治療法が確立されていない難病の一つである。孤発性と家族性とがあり、FUSはその両方に関わっているとされる。FUSを含むRNA結合タンパク質は、多くの神経変性疾患の原因遺伝子とされており、これらのタンパク質が細胞質で凝集体を形成することが、発症の一因とされている。したがって、これらの凝集体形成を阻害する薬剤の探究が急務である。我々が同定したRNA配列は、FUSに特異的に結合してその相分離を阻害する。この研究を進めていけば、ALSのみならず、その他の神経変性疾患をターゲットとした核酸医薬の開発へとつながる。