ペメトレキセドの腫瘍免疫応答誘導に関与する白血球プロファイリング解析

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K16453
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 高木 陽 順天堂大学, 大学院医学研究科, 非常勤助教 (40868907)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: ペメトレキセド / 免疫チェックポイント分子 / テロメラーゼ活性 / 腫瘍免疫応答誘導 / 非扁平小細胞肺がん

Outline of Annual Research Achievements

進行非小細胞肺癌に対してペメトレキセド(PEM)を投与中の患者を対象に、採血検体を用いて白血球プロファイリングを実施する。白血球は免疫系の変化を鋭敏に反映するため、免疫チェックポイント分子やテロメラーゼ活性などの定量は、鋭敏なICI(免疫チェックポイント阻害剤)奏効予測マーカーとなり、将来的な、PEM及びPEM+ICI併用療法の個別化治療選択に応用が可能となる。本システムの実現によって治療奏効率の向上と生存期間の延長で国民生活の質の向上と高額ながん医療コストの節減による社会経済の発展に貢献できることが見込まれ、本研究の学術的意義は非常に大きい。
本研究ではまず患者本人より研究同意を得た上で、EDTAスピッツ採血を行った後、比重遠心法でPBMCを回収した。蛍光標識抗体を用いて白血球特異的な表面抗原や免疫チェックポイント分子などを標識し、フローサイトメトリーによる解析を行った。PEM長期奏功患者では、非奏功患者と比較してNLRやリンパ球数が増加しており、リンパ球PD-1陽性率の上昇がみられた。一方で単球については奏功との相関性はみられなかった。これらの結果は原著論文として査読付き英文雑誌に投稿した(J Transl Med. 2021; 19: 92.)。
また、抗がん剤の奏功予測に関する新たな試みとして、テロメラーゼ活性が高い末梢血細胞を選択的に感染することでGFP識別発色を増幅させるウイルス製剤（テロメスキャン）を用いて、GFP陽性単核球が腫瘍免疫のバイオマーカーとなりうるかどうか、当院呼吸器内科の肺癌患者100人を対象として、ICIと抗癌剤の投与前後で研究用採血を行った。既に確立された実験プロトコルを用いて単核球のGFP染色とFACS解析を行い、登録患者の臨床情報を収集して統計解析したところ、RECIST評価との相関を示した。

Research Products

• [Journal Article] The whole blood transcriptional regulation landscape in 465 COVID-19 infected samples from Japan COVID-19 Task Force (2022)
  • Author(s): Qingbo S. Wang, Ryuya Edahiro, Ho Namkoong, Takanori Hasegawa, Yuya Shirai, Kyuto Sonehara, Hiromu Tanaka, Ho Lee, Ryunosuke Saiki, Takayoshi Hyugaji, Eigo Shimizu, Kotoe Katayama, Masahiro Kanai, Tatsuhiko Naito, Noah Sasa, Kenichi Yamamoto, Yasuhiro Kato, Takayoshi Morita, Kazuhisa Takahashi, Haruhi Takagi, et al.
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 13 Pages: 4830
  • DOI: 10.1038/s41467-022-32276-2
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] DOCK2 is involved in the host genetics and biology of severe COVID-19 (2022)
  • Author(s): Ho Namkoong, Ryuya Edahiro, Tomomi Takano, Hiroshi Nishihara, Yuya Shirai, Kyuto Sonehara, Hiromu Tanaka, Shuhei Azekawa, Yohei Mikami, Ho Lee, Takanori Hasegawa, Koji Okudela, Daisuke Okuzaki, Daisuke Motooka, Masahiro Kanai, Tatsuhiko Naito, Kenichi Yamamoto, Qingbo S. Wang, Ryunosuke Saiki, Haruhi Takagi, et al.
  • Journal Title: Nature Volume: 609 Pages: 754～760
  • DOI: 10.1038/s41586-022-05163-5
  • Peer Reviewed / Open Access