Glymphatic systemを介した睡眠障害を伴う認知機能障害の改善効果

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K16478
• Research Institution: Fukuoka University
• Principal Investigator: 長尾 昌紀 福岡大学, 公私立大学の部局等, ポスト・ドクター (70806372)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 脳血管性認知症 / 睡眠障害 / アストロサイト

Outline of Annual Research Achievements

脳血管認知症（VaD）では睡眠障害が頻発し、認知機能の進行を惹起させることから、適切な睡眠障害の治療が認知症の進行抑制に期待される。アストロサイトは認知機能や睡眠の調節、GABAの代謝、脳内不要物質の排泄機構（glymphatic system）などを担っている。そのため、VaDにおける睡眠障害がアストロサイトによるglymphatic system異常やGABA代謝異常を誘発し、認知機能障害の進行に繋がる可能性がある。本研究では、VaDモデルラットの行動変化への改善効果を、glymphatic systemに着目して検討する事を目的としている。本年度はVaDモデルラットの空間記憶障害に対して、glymphatic system促進薬であるアドレナリンα2受容体作動薬medetomidine (MED) および活性型光学異性体のdexmedetomidine (DEX)の効果を検討した。10分間の全脳虚血を1時間間隔で2回施したVaDモデルラットは水迷路課題において空間記憶障害を示した。これに対してMED 0.375 mg/kgは空間記憶障害を改善する傾向を示し、DEX 0.1mg/kgは効果を示さなかった。また海馬のアポトーシス実行因子caspase-3および活性化体のcleaved caspase-3、GABA合成酵素（GAD65，GAD67）のタンパク発現量をwestern blotting法により検討した。その結果、VaDモデルラットはcaspase-3の増加を示し、MED群はcleaved caspase-3の減少傾向を示した。しかしGAD65、67の発現量は全ての群間で変化を示さなかった。以上の結果から、MEDはVaDモデルラットの空間記憶障害を改善する可能性があり、その機序にはglymphatic systemを介した海馬アポトーシスを抑制する事が示唆された。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

本年度はVaDモデルラットの空間記憶障害に対するglymphatic system促進薬の効果を検討し、その効果が得られればアストロサイトTCA回路代謝阻害剤を投与による記憶改善効果への抑制作用の検討であった。前者の検討は行えたが、後者のglymphatic system促進薬に対する拮抗作用の検討は行う事が出来なかった。その理由として、新型コロナウィルス蔓延における緊急事態宣言のため、動物実験の大幅な計画変更を余儀なくされた。そのため、本来次年度以降に行う予定であったglymphatic system促進薬による空間記憶障害改善の作用機序の検討をでき得る範囲で行った。

Strategy for Future Research Activity

今年度はglymphatic system促進薬としてmedetomidineがVaDモデルラットの空間記憶障害への改善傾向を示すことが分かったため、アストロサイトTCA回路代謝阻害剤を投与による記憶改善効果への抑制作用の検討を行う。またmedetomidine のVaDモデルラットの睡眠障害に対する効果を検討する。