Pathogenesis of neurodegenerative disease caused by kinesin mutation and its structural analysis

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20K16483
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 51030:Pathophysiologic neuroscience-related
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: Morita Manatsu (森川真夏) 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 特任研究員 (80854885)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 神経変性疾患 / シャルコー・マリー・トゥース病 / 分子モーター / キネシン / KIF1A

Outline of Final Research Achievements

Charcot-Marie-Tooth disease (CMT2) is a neurodegenerative disease that causes muscle atrophy and sensory deficits in the lower and upper extremities. However, the pathogenesis of CMT2 remains unclear. In this study, we focused on a mutation of the molecular motor KIF1A found in a CMT2 patient family and analyzed the nature of this mutant KIF1A. The results revealed that in the mutant KIF1A, two regions of the molecule, the “motor domain” and the “neck domain”, attract each other abnormally strongly, which prevents intracellular transport and leads to the onset of CMT2.

Free Research Field

細胞生物学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

これまで研究されてきたKIF変異によるシャルコー・マリー・トゥース病は、KIFのカーゴ結合機能の障害によるものが多かったが、今回初めてモータードメインの構造変化の障害による発症メカニズムが明らかになった。また本研究により、KIF1Aの微小管上運動の作動機構の理解を、分子内相互作用の観点から深めることができた。さらに、本研究課題で着目したKIF1A変異はシャルコー・マリー・トゥース病の患者家系だけでなく、痙性対麻痺や遺伝性感覚性自律神経障害の患者でも見つかっていることから、今回の成果は、神経変性疾患に対する分子標的治療や創薬に繋がることが期待される。