Analysis of pathological mechanism of Spinocerebellar Ataxia type 6 (SCA6) by chemical biology.

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K16484
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 申 民京 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, プロジェクト助教 (60738566)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 脊髄小脳失調症６型 / SCA6 / 新規オートファジー

Outline of Annual Research Achievements

1) 同定済みの化合物を用い脊髄小脳失調症６型（SCA6）のポリグルタミン蛋白質の発現制御メカニズムの解明
本年度はまず、脊髄小脳失調症６型 （SCA6）の原因遺伝子産物である Cav2.1-polyQとalpha1ACT-polyQをそれぞれ発現させた細胞のポリグルタミン蛋白質の発現量を抑制できる低分子化合物のを用い、ポリグルタミン発現抑制化合物にオートファジー誘導活性があることを見出した。
2) 新規オートファジー誘導化合物によるポリグルタミン病の改善効果の検討
ポリグルタミン発現抑制化合物の標的タンパク質から、オートファジーが実行されるメカニズムの同定、オートファジーがポリグルタミン蛋白質発現量抑制にどの程度関与しているかを明らかにした。 具体的には、 正常細胞と新規オートファジー欠損細胞にCav2.1-polyQを発現させ、分解の多寡、蓄積量の多寡を同定、 新規オートファジー誘導化合物によるポリグルタミン病の改善効果を確認した。
3) ポリグルタミン病モデルマウスでリポリグルタミン蛋白質の発現制御メカニズムの解明
1.本年度は、脊髄小脳失調症のモデルマウスでの脳内に ポリグルタミン蛋白質の発現量を抑制できる低分子化合物を注入したところ、 footprintによる行動評価，神経病理学所見、神経細胞内のポリグルタミン蓄積のいずれの点に関しても、ポリグルタミン病症状が緩和されることを確認した.2.ポリグルタミン病モデルマウスでCav2.1-polyQやalpha1ACT-polyQの分解や症状改善に有効を確認した。