新規WRN早老症モデルマウスにおけるRECQL5の脂質代謝制御機構の解明

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K16538
• Research Institution: National Center for Geriatrics and Gerontology
• Principal Investigator: 澁谷 修一 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 研究所 老化ストレス応答研究プロジェクトチーム, 研究員 (70866342)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 早老症 / ヘリカーゼ / 細胞老化

Outline of Annual Research Achievements

ウェルナー症候群モデルとして新規に作出したWRN/RECQL5 2重欠損マウスは内臓脂肪が顕著に蓄積し、ウェルナー症候群と同様の高インスリン血症を伴う脂質代謝異常を呈することを明らかにした。WRNとRECQL5の2重欠損により誘導されるゲノム不安定性が細胞老化を誘導し、脂質代謝異常を誘導することが予想された。実際に2重欠損マウス由来細胞は増殖能低下、老化マーカー発現増加、核構造異常など、ウェルナー症候群患者細胞でも認められた様々な細胞老化様特徴を示した。また、2重欠損マウスの内臓脂肪組織のRNA-seqによる遺伝子発現プロファイルの網羅的解析では、脂質代謝関連遺伝子に加えてSASPを含む複数の老化関連遺伝子発現も増加した。2重欠損マウスの脂肪組織でも細胞老化マーカが増加しており、組織における老化細胞の蓄積が組織機能の低下を引き起こしていると考えられた。さらに、老化細胞除去作用を有するフラボノイドの一種であるフィセチンは2重欠損細胞の細胞数を減少させ、2重欠損マウスの体重および内臓脂肪量を減少させ脂質代謝異常の改善作用を示した。以上の結果から、WRNとRECQL5の2重欠損により誘導される老化細胞蓄積が起因となり、脂質代謝異常を引き起こすことが示唆された。さらに老化細胞をターゲットとしたウェルナー早老症の治療戦略の可能性も見いだされた。
ウェルナー症候群は内臓脂肪蓄積と顕著な四肢萎縮を併発するサルコペニア肥満を発症する。実際に、LPS投与による薬剤誘導性筋萎縮誘導時に2重欠損マウスでは筋線維径の萎縮化と筋線維内の顕著な脂肪滴蓄積を認め、早老病態における脂質代謝と骨格筋制御の関連が強く示唆された。今後は脂質代謝異常が関連する骨格筋老化機構の解明を目的とした発展的研究を進める。