2020 Fiscal Year Research-status Report
レボドパ誘発ジスキネジアの発症機序の解明と新規薬物治療の開発
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20K16570
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| Research Institution | Hirosaki University |
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Principal Investigator |
西嶌 春生 弘前大学, 医学部附属病院, 助教 (90858177)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | パーキンソン病 / レボドパ誘発ジスキネジア / アマンタジン / ペランパネル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
【背景】パーキンソン病 (PD) の治療の中心となるのは、ドパミンの前駆体であるレボドパによるドパミン補充療法である。レボドパ治療の合併症の代表的なものがレボドパ誘発ジスキネジア (LID) と呼ばれる不随意運動である。LIDは有効な治療法に乏しく、NMDA受容体拮抗薬であるアマンタジンがLIDに対して臨床応用されている唯一の薬剤である。しかしアマンタジンの有効性は限られており、また長期使用による効果の変動が報告されている。
【目的】PDモデルラットにおけるアマンタジンの抗LID効果、ANMA受容体拮抗薬であるペランパネルの抗LID効果を検討すること。
【研究方法】6-OHDAという神経毒を脳内に注入する手術により片側PDモデルラットを作成し、レボドパ単独反復投与群、レボドパ＋アマンタジン反復投与群、レボドパ＋アマンタジン＋ペランパネル反復投与群に分けた。レボドパ投与で誘発される異常運動を観察してスコアをつけた (初回、7日目、14日目)。19日間の薬物投与後に断頭し、線条体を通る切片を用いてドレブリン免疫染色を行い線条体神経細胞の樹状突起上スパインの状態を評価した。
【結果】アマンタジンは初回投与時はLIDの発現を著明に抑制した。しかし反復投与後（7日目、14日目）には抑制効果は失われた。アマンタジンはLIDに伴うスパイン肥大を抑制しなかった。アマンタジンにペランパネルを併用したところ、反復投与7日目ではLID抑制効果が一部残っていたが、反復投与14日目にはその効果は消失した。ペランパネルを併用した場合もスパイン肥大はみられた。
【結論】アマンタジンは投与開始時にはLIDの発現を抑制するが、レボドパ反復投与によるプライミングを抑制できない。アマンタジンとペランパネルの併用にはLIDの発現及びプライミングを抑制する効果がわずかにあるが、モデルラットに対する反復投与14日後にはその効果は失われる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
パーキンソン病モデルラットを作成し、アマンタジン、ペランパネルのレボドパ誘発ジスキネジアの抑制効果を検討した。特に両者の併用により大きな効果が得られるのではないかと期待していたが、限定的な効果しか得られなかった。結果は大きな成果とは言えなかったが、作成したモデルラットでは十分なドパミン脱神経が得られており、研究そのものの進行は順調と言える。
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| Strategy for Future Research Activity |
レボドパ誘発ジスキネジアに対するアマンタジンの効果について、アマンタジン離脱後の行動変化や脳病理変化も確認するため、さらにモデルラットを作成して実験を続ける予定である。またペランパネルの用法・用量・投与経路について再検討する。
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| Causes of Carryover |
本年度に必要な物品購入費・その他の経費はおおむね当初の予定通りに使用したが、わずかに残額が生じた。残額は翌年度の必要物品 (具体的には免疫染色のための抗体) の購入費の一部とする予定である。
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