2020 Fiscal Year Research-status Report
ヒストン・メチル化障害による恐怖記憶の消去障害の機序解明とPTSD治療法の開発
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20K16649
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Research Institution | Hiroshima University |
Principal Investigator |
片岡 努 広島大学, 病院(医), 助教 (10868805)
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Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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Keywords | PTSD / 動物モデル / エピジェネティクス / 新規治療薬 |
Outline of Annual Research Achievements |
PTSDモデルであるSPS負荷ラットにおける恐怖記憶(FM)の消去障害に関するBDNF低下の機序を解明する目的で、まずBDNFのmRNA発現を測定した。SPS負荷1週間後の恐怖条件付け直前の時点ではBDNF mRNAの発現に変化を認めず、また恐怖条件付け後24時間時点でもBDNF mRNA発現に変化を認めなかった。しかし恐怖記憶消去訓練後2時間の時点でのBDNF mRNA発現はSPS負荷ラットで有意に減少しており、SPS負荷ラットでは消去訓練後に誘導されるBDNFmRNA発現が抑制されている可能性が示唆された。また、BDNFを含む記憶関連遺伝子の発現抑制の機序としてヒストンメチル化を想定し、ヒストンH3の9番目のリシン(H3K9)と27番目のリシン(H3K27)のジメチル化について全ヒストンH3を対象に測定したが、SPS負荷週間後の恐怖条件付け直前の時点や恐怖条件付け後24時間時点でのH3K9やH3K27ジメチル化に有意な差は認めなかった。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
SPS負荷ラットでは消去訓練後にBDNF mRNAの発現が少ないことが明らかとなった。恐怖記憶の消去訓練は、神経細胞の可塑的変化を伴う能動的学習行動であることが知られており、このタイミングでのBDNF mRNAの発現低下がSPSの消去障害に関与することが示唆された。これにより、今後のヒストンメチル化変化の評価やメチル化酵素阻害薬の投与のタイミングを決定出来た。
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Strategy for Future Research Activity |
令和2年度は、全ヒストンH3におけるH3K9およびH3K27のジメチル化について評価したが有意な変化を認めなかったが、個別の遺伝子上流の解析は行えていない。今後は、BDNF遺伝子プロモータ領域のヒストンのジメチル化やhistone methyltransferace G9a、SUV39h1の発現などを評価した後、メチル化酵素の阻害剤の投与によるSPS負荷ラットの恐怖記憶消去障害の治療効果を検証する。
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