マイクログリア由来BDNFが社会性に与える影響の解析

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K16674
• Research Institution: Nara Medical University
• Principal Investigator: 小森 崇史 奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (70736917)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: マイクログリア / 脳由来神経栄養因子（BDNF） / 社会性

Outline of Annual Research Achievements

マイクログリア（MG)は、脳由来神経栄養因子（BDNF）などの神経栄養因子を放出し、神経発達に影響を与えている。マイクログリア由来のBDNF（MG-BDNF）は記憶や学習に必須であることが知られているが、MG-BDNFが社会脳形成に与える影響は不明である。本研究の目的は、MG-BDNFが社会性の形成に与える影響を解明することである。
出生後21日目から35日目（P21-35)までマウスを単独飼育すると社会性の障害を来たすことが知られており、このマウスでMGを解析した結果、MG-BDNFが高値であることを発見した。
次に、この結果を受け、遺伝子操作によりMG-BDNFを過剰に発現させたマウスを用いて、社会性障害が誘発されるメカニズムの解明を試みた。この遺伝子組み換えマウス（Tgマウス）は、doxycycline（DOX）の投与によって遺伝子の発現を制御でき、DOX非投与下でMG-BDNFの発現量が高く、DOX投与でMG-BDNFが正常化する。まず、このTgマウスに時期を分けてDOXを投与し、MG-BDNFが時期特異的に社会性を制御することを発見した。具体的には、1）DOX非投与、2）DOXをP21～投与、3）DOXを成体から投与、の3パターンについてそれぞれ検証したところ、2)でのみ社会性の改善が得られ、MG-BDNFの過剰は幼少期の社会脳形成を障害することを証明した。また、1）～3)について電気生理学的解析を行い、MG-BDNFの過剰発現は前頭前野における興奮性/抑制性ニューロンのバランス（E/Iバランス）不均衡に繋がることを明らかにした。2）ではE/Iバランスの異常を認めなかったことから、行動実験の結果と一致していた。さらに、現在RNA Sequenceなどを行い、MG-BDNFがどのような分子・細胞・脳機能に影響を与えているのかを検証している。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

概ね予定された実験は終了しており、進捗は順調である。

Strategy for Future Research Activity

現在、次世代シークエンサを用いた解析を行っており、MG-BDNFが発達期において分子・細胞・脳機能にどのような影響を与えているのかを検証する。ここまでをもって、学会発表や論文投稿を積極的に行う。
加えて、その間、上記で明らかとなった機能異常を治療できるための方法についても検証を行う予定である。

Causes of Carryover

新型コロナウイルス蔓延のため、国内学会・国際学会参加のための費用が縮減した。
次年度は現地での学会発表や論文投稿を行う予定であり、また、論文投稿のための英文校正費用や投稿費用に充填を行う予定である。