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2020 Fiscal Year Research-status Report

The role of ubiquitin-related enzyme Nedd4L in major depressive disorder

Research Project

Project/Area Number 20K16679
Research InstitutionFujita Health University

Principal Investigator

國澤 和生  藤田医科大学, 保健学研究科, 助教 (60780773)

Project Period (FY) 2020-04-01 – 2022-03-31
Keywordsユビキチン化酵素 / 前頭前皮質 / アデノ随伴ウイルス / うつ病 / ストレス / Nedd4L
Outline of Annual Research Achievements

高ストレス社会が進行している現代日本において、うつ病の急増は重大な社会問題であり克服すべき課題である。しかし、うつ病の病態機構は未だ不明であり、新たな創薬標的に基づいた治療薬開発が求められている。ユビキチン修飾系は生体内において蛋白分解や局在変化など多様な生命現象に関与している。我々は慢性ストレス負荷により作製したうつ病モデル動物において、ユビキチン化関連酵素Nedd4Lが発現低下することを発見した。さらに、Nedd4Lのユビキチン化標的蛋白としてグルタミン酸トランスポーター(GLT-1)を同定し、GLT-1のユビキチン化が著しく低下していることを見出した。本研究では、うつ病におけるNedd4L-GLT-1の異常が当疾患の病態形成に寄与するか明らかにする。
本年度は、初めに慢性ストレス負荷により生じるGLT-1のユビキチン化低下(GLT-1の細胞膜発現の増加)がグルタミン酸神経系に機能低下をもたらし、病態形成に関与するか明らかにした。前頭前皮質においてグルタミン酸神経系の神経活動ならびにグルタミン酸の細胞外遊離量を測定した結果、慢性ストレス負荷によりグルタミン酸神経系の神経活動の低下が認められると共に、グルタミン酸の細胞外遊離量の有意な低下が認められた。さらに、これら影響はGLT-1阻害剤投与により有意に拮抗された。以上のことから、慢性ストレス負荷により認められるグルタミン酸神経系の機能低下はGLT-1のユビキチン化低下に依存する可能性が示唆された。
さらに、うつ病モデル動物においてNedd4Lに対するshRNAを組み込んだアデノ随伴ウイルスベクターを用いて、前頭前皮質特異的にNedd4Lをノックダウンしたところ、うつ様行動のさらなる増悪傾向が認められた。このことから、Nedd4Lの発現低下がうつ病の病態形成に関与する可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初の計画通り、うつ病の病態形成におけるNee4Lの役割を明らかにすることに成功し、当該発症機序にグルタミン酸神経系が関与することを示唆するデータを得ることが出来たため。

Strategy for Future Research Activity

今後は、アデノ随伴ウイルスを用いたNeed4Lの過剰発現によりうつ様行動が緩解するか明らかにすることで、Need4Lの役割をさらに明らかにする予定である。加えて、Nedd4L-GLT-1の相互作用を初代培養アストロサイトを用いて検討することでうつ病の病態形成機序を明らかにする予定である。

Causes of Carryover

翌年度に使用する一般試薬類が多岐に渡ると予想され、前年度の購入分を控えることで補填するため。

  • Research Products

    (6 results)

All 2021 2020

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 3 results) Presentation (1 results)

  • [Journal Article] Prefrontal cortex miR‐874‐3p prevents lipopolysaccharide‐induced depression‐like behavior through inhibition of indoleamine 2,3‐dioxygenase 1 expression in mice2021

    • Author(s)
      Suento Willy Jaya、Kunisawa Kazuo、Wulaer Bolati、Kosuge Aika、Iida Tsubasa、Fujigaki Suwako、Fujigaki Hidetsugu、Yamamoto Yasuko、Tanra Andi Jayalangkara、Saito Kuniaki、Mouri Akihiro、Nabeshima Toshitaka
    • Journal Title

      Journal of Neurochemistry

      Volume: 157 Pages: 1963~1978

    • DOI

      10.1111/jnc.15222

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Exploring the factors underlying remyelination arrest by studying the post‐transcriptional regulatory mechanisms of cystatin F gene2021

    • Author(s)
      Li Jiayi、Durose Wilaiwan Wisessmith、Ito Junko、Kakita Akiyoshi、Iguchi Yohei、Katsuno Masahisa、Kunisawa Kazuo、Shimizu Takeshi、Ikenaka Kazuhiro
    • Journal Title

      Journal of Neurochemistry

      Volume: 157 Pages: 2070~2090

    • DOI

      10.1111/jnc.15190

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Shati/Nat8l deficiency disrupts adult neurogenesis and causes attentional impairment through dopaminergic neuronal dysfunction in the dentate gyrus2021

    • Author(s)
      Wulaer Bolati、Kunisawa Kazuo、Hada Kazuhiro、Jaya Suento Willy、Kubota Hisayoshi、Iida Tsubasa、Kosuge Aika、Nagai Taku、Yamada Kiyofumi、Nitta Atsumi、Yamamoto Yasuko、Saito Kuniaki、Mouri Akihiro、Nabeshima Toshitaka
    • Journal Title

      Journal of Neurochemistry

      Volume: 157 Pages: 642~655

    • DOI

      10.1111/jnc.15022

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Focal loss of the paranodal domain protein Neurofascin155 in the internal capsule impairs cortically induced muscle activity in vivo2020

    • Author(s)
      Kunisawa Kazuo、Hatanaka Nobuhiko、Shimizu Takeshi、Kobayashi Kenta、Osanai Yasuyuki、Mouri Akihiro、Shi Qian、Bhat Manzoor A.、Nambu Atsushi、Ikenaka Kazuhiro
    • Journal Title

      Molecular Brain

      Volume: 13 Pages: in press

    • DOI

      10.1186/s13041-020-00698-y

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Prefrontal cortex, dorsomedial striatum, and dentate gyrus are necessary in the object-based attention test in mice2020

    • Author(s)
      Wulaer Bolati、Kunisawa Kazuo、Kubota Hisayoshi、Suento Willy Jaya、Saito Kuniaki、Mouri Akihiro、Nabeshima Toshitaka
    • Journal Title

      Molecular Brain

      Volume: 13 Pages: in press

    • DOI

      10.1186/s13041-020-00711-4

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] うつ病モデル動物における脳白質の異常2020

    • Author(s)
      國澤 和生, 飯田 翼, 齊藤 成, 小菅 愛加, Bolati Wulaer, Willy Jaya Suento, 山本 康子, 齋藤 邦明, 毛利 彰宏, 鍋島 俊隆
    • Organizer
      第63回日本神経化学会大会

URL: 

Published: 2024-12-25  

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