The role of ubiquitin-related enzyme Nedd4L in major depressive disorder

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20K16679
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 52030:Psychiatry-related
• Research Institution: Fujita Health University
• Principal Investigator: Kunisawa Kazuo 藤田医科大学, 保健学研究科, 講師 (60780773)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: うつ病 / Nedd4L / GLT-1 / ユビキチン修飾系 / アデノ随伴ウイルス / 前頭前皮質

Outline of Final Research Achievements

We investigated the involvement of ubiquitination system in chronic social defeat stress (CSDS)-induced social impairment and glutamatergic dysfunction. CSDS induces social impairment in the social interaction test 1 day after the last stress exposure. The expression of ubiquitinated but not total GLT-1 was decreased in the PFC of mice exposed to CSDS. The expression of neural precursor cell expressed developmentally downregulated gene 4-like (Nedd4L: E3 ligase for GLT-1) was also reduced in CSDS mice. Infusion of adeno-associated virus (AAV)-mediated overexpression and knockdown of Nedd4L into PFC regulate social behavior in the mice. These results suggest that CSDS induces social impairment and glutamatergic dysfunction, which may be caused by the decrease of GLT-1 ubiquitination through down-regulation of Nedd4L pathway.

Free Research Field

精神神経科学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究は、うつ病の新しい病態解明に関するものである。うつ病患者においてグルタミン酸神経シグナル伝達調節タンパクの遺伝子異常が報告されるなど、うつ病の発症及び病態機構にグルタミン酸神経系が関与することが示唆されている。しかし、うつ病の発症及び病態機構にグルタミン酸神経系がどのように関与するのかは未だ不明であった。本研究は慢性社会的敗北ストレス負荷により作製したうつ病モデルマウスを用い、うつ病の発症及び病態機構におけるグルタミン酸神経系の関与について、グルタミン酸トランスポーター1(GLT-1)のユビキチン化による代謝制御が関与することを世界で初めて発見しており、社会的意義は大きいと考えられる。